[發明專利]凋亡抑制蛋白作為肝纖維化或肝硬化治療藥物靶點的應用

在審

• 申請號: 202011401719.8
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112472808A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 張小勇;吳易;劉紅艷
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學南方醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P1/16
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉宇峰

本發明涉及凋亡抑制蛋白(IAPs)的新用途，涉及凋亡抑制蛋白作為治療藥物靶點的應用。本發明提供了凋亡抑制蛋白用于制備治療肝纖維化或肝硬化的藥物的用途，所述的藥物是抑制IAP分子的靶向藥物。本發明的實驗表明，IAP基因與肝纖維化/硬化嚴重程度呈正相關關系；在動物模型中，使用SMAC類似物抑制IAPs分子后可減緩肝纖維化或肝硬化的進程，具有很好的治療作用。因此，可以將凋亡抑制蛋白(IAP)作為肝纖維化或肝硬化的治療藥物靶點，用于制備治療肝纖維化或肝硬化的藥物，尤其是制備抑制IAP分子的靶向藥物。

技術領域

本發明涉及凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)的新用途，涉及凋亡抑制蛋白作為治療藥物靶點的應用。

背景技術

肝纖維化是病毒性肝炎、酒精濫用、非酒精性脂肪肝、膽汁淤積、自身免疫性肝炎、藥物或遺傳等多種因素引起的慢性肝病的共同病理學基礎，是肝硬化形成的早期階段和必經病理階段(Bataller R,Brenner DA.2005)。流行病學資料表明，我國約3億人患有病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝炎。部分慢性肝病患者如未進行有效治療，可進展為肝硬化，導致并發急性/慢性肝衰竭和肝細胞癌的風險顯著增加(Wang FS,Fan JG,etal.2014)。

肝纖維化是一個慢性的炎癥病理過程，在肝臟持續受到各種致病因子刺激時發生的反復損傷修復反應(Pellicoro A,Ramachandran P,et al.2014)。雖然不同的損傷因素誘導肝纖維化發生的病理生理過程、參與的細胞因子存在不同程度差異，但其中肝星狀細(hepatic stellate cells,HSCs)活化和細胞外基質蛋白(extracellular matrixproteins,ECM)的過度積累是纖維形成的兩個關鍵環節，是其共同病理生理過程?；罨腍SCs具有強大的增殖性、收縮性和纖維生成的表型，隨著HSCs數量的增加和ECM的過度分泌，導致過量的纖維基質沉積(Henderson NC,Iredale JP.2007)。ECM合成和降解由基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPs)和基質金屬蛋白酶抑制劑(Tissueinhibitors of metalloproteinase,TIMPs)共同調節。MMPs促進ECM的降解，而TIMPs可通過抑制MMPs酶原的活化來阻止ECM降解(Iredale JP,Thompson A,et al.2013)。由此可見，HSCs是肝纖維化過程中的主要效應細胞，ECM是肝纖維化發生的分子基礎，誘導活化的HSCs凋亡和ECM降解是治療肝纖維化的重要研究方向。

目前研究表明，肝纖維化是一個可逆轉的過程，早期對肝纖維化進行干預，可以減緩、停止或逆轉纖維化進程，控制疾病進展，改善預后(Campana L,Iredale JP.2017)。近年來，隨著纖維化相關研究大量涌現，我們對肝纖維化發病機理的理解取得了巨大進展，新的抗纖維化治療在實驗和臨床中都有諸多嘗試，但基本問題仍未解決，切實有效的治療方法仍未找到(Lee YA,Wallace MC,et al.2015)。因此，探討肝纖維化逆轉的分子機制和開發特效的抗肝纖維化藥物對于慢性肝病的治療具有重要的臨床意義。