[發明專利]Furin抑制劑在制備治療骨質疏松藥物方面的應用

在審

• 申請號: 202011400716.2
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112472788A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 宋方茗;鮮艷思;馮曉靚;趙勁民;劉倩;歐陽軼強;梁嘉敏;林茜茜;陳蔚蔚;蘇元港;韋桂寧
• 申請（專利權）人: 廣西醫科大學
• 主分類號: A61K38/07
• 分類號: A61K38/07;A61P19/10
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 盧波

本發明屬骨疾病治療技術應用領域，涉及Furin抑制劑在制備治療骨質疏松藥物方面的應用。本發明公開了CMK在制備治療骨質疏松藥物中的應用，CMK具有抗骨質疏松的顯著性作用，且不具有毒副性，安全性高，避免化學合成藥副作用大的缺點。因此，CMK有開發成抗骨質疏松藥物的前景，為骨質疏松的治療提供有效途徑。

技術領域

本發明屬骨疾病治療技術應用領域，涉及Furin抑制劑在制備治療骨質疏松藥物方面的應用。

背景技術

在生命發育生長過程中，骨骼作為一個高度活躍的器官持續不斷地經歷著骨吸收和骨形成這兩個彼此獨立又相互偶聯的事件，兩者之間的動態平衡維持了骨骼的結構和功能，其中成骨細胞作為行使骨形成功能的細胞，主要負責骨基質的合成、分泌和礦化，破骨細胞作為骨吸收的主要參與者，介導了正常生理情況下以及個別骨吸收相關的疾病發生，兩者在骨重建中具有重要作用。在正常的生理條件下，破骨細胞的骨吸收與成骨細胞的骨形成相互偶聯達到動態平衡，維持著骨組織的完整性和力學強度。然而隨著老齡化的日益加劇，成骨細胞的分化增殖能力和生物學功能逐漸降低，特別是老年人骨形成功能明顯衰退，引起骨重建活動失衡，骨量丟失，最終導致骨質疏松癥。目前，骨質疏松現已成為一個世界性的公共衛生健康問題。根據國際骨質疏松組織(International OsteoporosisFoundation)報告全世界范圍內有近2億人口患有骨質疏松癥，每年有超過890萬人口因骨質疏松導致骨折。目前臨床上常用的抗骨松藥物各種不同程度的副反應，并且靶標性不明顯。因此，找到深入解析和認識成骨細胞的分化及骨形成功能，尋找有效的關鍵調控因子，有助于更好的了解骨質疏松的發病機制，尋找特異性疾病診斷指標和開發新的治療，進而對于防治骨質疏松癥具有重大意義。

Furin是一個絲氨酸蛋白酶，屬于前體蛋白加工酶家族，在所有脊椎動物和許多無脊椎動物的絕大多數細胞中都有表達。它是一種由794個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，結構包含信號肽、前體肽、催化結構域和P結構域。廣泛表達的Furin參與體內眾多蛋白、多肽的成熟過程，可剪切各種含特定序列Arg-Xaa-(Lys/Arg)-Arg的分泌型前體蛋白，包括大多數的肽類激素、神經肽，也包括許多生長因子、受體、基質金屬蛋白酶等，進而參與機體的各大系統和組織的生理過程。盡管Furin參與了哺乳動物許多重要的生理過程，但在骨骼發育過程中，特別是成骨細胞的分化及骨形成過程，國內外未見相關報道。

發明內容

本發明的目的就是要開發Furin抑制劑的醫藥用途，同時為臨床提供一種治療骨質疏松的可靠有效藥物。

發明人通過配對C57BL/6furin-flox與Prx.1-cre小鼠，得到在骨髓間充質干細胞中條件性敲除Furin基因小鼠。結果發現與野生小鼠比較，條件性敲除Furin小鼠骨小梁密度明顯增加，骨小梁數量明顯增多，骨小梁間隔明顯變小。提示Furin可能通過影響成骨細胞從而具備潛在治療骨質疏松的靶點。在此基礎上，將Furin作為藥物靶點用于篩選治療骨質疏松的藥物，進一步研究Dec-RVKR-CMK(CMK；C₃₄H₆₆CIN₁₁O₅)作為Furin的特異性抑制劑對去卵巢小鼠骨質疏松癥引起的骨丟失的治療作用。發現Dec-RVKR-CMK(CMK)抗骨質疏松作用，從而發明了CMK的一種新的醫藥用途，即完成了在制備治療骨質疏松藥物方面的應用。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

提供Furin抑制劑在制備治療疾病方面的藥物應用，例如治療骨質疏松藥物。

進一步的，所述的Furin抑制劑為CMK。

進一步的，所述骨質疏松是由卵巢切除引起，但不總限于此。

進一步的，所述的治療骨質疏松藥物由CMK活性組分和藥學上可接受的輔料組成。