[發明專利]匹莫范色林酒石酸鹽在制備治療膠質瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202011394867.1
• 申請日: 2020-12-03
• 公開（公告）號: CN112494490B
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 唐波;劉真真;劉曉寧;李平;李紅麗
• 申請（專利權）人: 山東師范大學
• 主分類號: A61K31/4468
• 分類號: A61K31/4468;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及匹莫范色林酒石酸鹽在制備治療膠質瘤藥物中的應用，所述膠質瘤為多形性神經膠質母細胞瘤，所述應用治療膠質瘤至少表現在具有如下任意一種或多種用途：(a)抑制膠質瘤細胞增殖；(b)抑制膠質瘤細胞遷移；(c)將腫瘤細胞周期阻滯在G1/S期；(d)抑制顱內原位腫瘤細胞的生長。本發明發現匹莫范色林酒石酸鹽為有效的NFAT信號通路抑制劑，同時能抑制腫瘤細胞內的E2F、MYC信號通路以及ATR、AuroraA/B信號通路，其在體內具有較強的抗GBM活性，可以有效穿過血腦屏障(BBB)進入大腦，且口服給藥就可有效抑制原位顱內腫瘤生長，使用方便，為GBM腫瘤的治療提供了一種新型治療藥物，具有重要的臨床意義。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及匹莫范色林酒石酸鹽在制備治療膠質瘤藥物中的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

神經膠質瘤是源于神經上皮的最常見原發性顱內腫瘤，約占腦腫瘤的40％-50％。多形性神經膠質母細胞瘤(Glioblastoma，GBM)屬于IV級神經膠質瘤，約占神經膠質瘤的50％，惡性程度最高，極易浸潤周圍的正常腦組織而引發一系列進行性的腦部疾病，如顱內壓升高、腦水腫、神經功能或認知障礙等，即使確診后給予及時的手術切除及放化療治療，病人的平均生存期僅為15-17個月。GBM可發生在任何年齡階段，已經成為除白血病外引發少年兒童高死亡率的第二大腫瘤，是引發成年人高死亡率的第三大腫瘤。目前FDA批準的用于GBM臨床治療藥物主要是烷基化試劑，包括洛莫司汀、卡莫司汀、替莫唑胺(TMZ)。其中，替莫唑胺是化療中常用的一線藥物，但長期應用容易產生耐藥性，特別是對復發性腫瘤療效降低。因此，臨床迫切需要作用機制新穎的抗GBM藥物。

發明內容

為了現有技術中存在的技術問題，本發明的目的是從已上市的化合物庫中尋找高活性的NFAT信號通路抑制劑，對篩選出的高活性NFAT信號通路抑制劑進行體內外抗腫瘤活性評價，進而尋找具有抗多形性神經膠質母細胞瘤活性的有效藥物。通過初篩，發現治療與帕金森病(PD)相關的幻覺和妄想等精神癥狀的藥物匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸鹽對NFAT信號通路有較高的抑制活性。進一步抗腫瘤活性評價發現，匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸鹽在體內外都顯示了較好的抗多形性神經膠質母細胞瘤活性。在細胞水平能顯著抑制GBM腫瘤細胞的增殖及遷移，同時能將GBM腫瘤細胞周期阻滯在G1/S期。在體內的皮下移植及原位腦部移植GBM腫瘤模型中，能顯著抑制腫瘤的生長。另外，通過mRNA組學研究發現匹莫范色林酒石酸鹽除了對NFAT信號通路有較強抑制作用外，對E2F、MYC信號通路、ATR、AuroraA/B等信號通路也有較高的抑制劑活性，其調節的下游靶基因顯著影響了細胞DNA的復制、堿基的合成及細胞周期，進而產生較強的抗腫瘤活性。

匹莫范色林是一種有效的5-HT2A受體反向激動劑。2016年，匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸鹽作為治療與帕金森病(PD)相關的幻覺和妄想等精神癥狀的藥物在美國上市。本發明提供了匹莫范色林或其酒石酸鹽的醫藥新用途，即匹莫范色林酒石酸鹽在制備治療多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)藥物中的新應用。本發明提供的匹莫范色林酒石酸鹽是一種高活性NFAT信號通路抑制劑，同時組學研究發現對E2F、MYC信號通路、ATR、AuroraA/B等信號通路也有較高的抑制劑活性，從而產生較強的抗腫瘤活性。體內實驗結果表明，匹莫范色林酒石酸鹽可口服給藥，并有效抑制原位移植腫瘤的生長。本發明為多形性神經膠質母細胞瘤的臨床治療提供有效的新型藥物。

具體地，本發明的技術方案如下所述：

在本發明的第一方面，本發明提供了匹莫范色林酒石酸鹽在制備治療膠質瘤藥物中的應用；

優選的，所述膠質瘤為多形性神經膠質母細胞瘤。

所述應用治療膠質瘤至少表現在具有如下任意一種或多種用途：