[發明專利]西達本胺聯合BCL2抑制劑在雙表達型B細胞淋巴瘤中的應用

有效

• 申請號: 202011394484.4
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號: CN112274509B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 劉玉;陳崇;劉霆;杭曉航
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K31/4406
• 分類號: A61K31/4406;A61K31/496;A61K31/495;A61P35/00
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 陳明龍

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及西達本胺聯合BCL2抑制劑在雙表達型B細胞淋巴瘤中的應用，通過組成一種組合物，包含西達本胺和BCL2抑制劑，特別是例如所述BCL2抑制劑可以選擇ABT?199、ABT?737、ABT?263中的至少一種。本發明通過將西達本胺與BCL2抑制劑配伍制成組合物，提出了對MYC/BCL2雙表達型B細胞淋巴瘤具備協同作用的治療方案應用，并通過體外細胞實驗、分子機制研究以及臨床實驗驗證了西達本胺聯合BCL2抑制劑方案治療MYC/BCL2雙表達型B細胞淋巴瘤的協同性，所述應用能夠更高效的治療該雙表達型B細胞淋巴瘤患者。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及西達本胺聯合BCL2抑制劑的應用及聯合藥物。特別是一種用于治療MYC/BCL2雙表達型B細胞淋巴瘤的藥物組合物。

背景技術

MYC/BCL2雙表達型(DEL)彌漫性大B細胞淋巴瘤是一類較為特殊的彌漫性大B細胞淋巴瘤，其特征為MYC/BCL2在蛋白水平的同時過表達。臨床上DEL比例約占DLBCL(彌漫性大B細胞淋巴瘤)的30％。該類患者具有腫瘤分期高、國際淋巴瘤預后指數(IPI)高、生存期短、預后差、復發難治等臨床病例特征。臨床治療發現雙表達型DLBCL較非雙表達型DLBCL有更差的治療效果，且患者多復發耐藥。研究顯示，經過淋巴瘤常規治療方案(R-CHOP等)，雙表達型B細胞淋巴瘤患者的完全緩解率明顯低于非雙表達型患者，同時雙表達型B細胞淋巴瘤患者總體生存期較短，表明針對雙表達型B細胞淋巴瘤患者的治療方案亟待提高。

西達本胺(Chidamide，愛譜沙)是微芯生物自主研發的具全球專利保護的全新分子體，國際首個亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服抑制劑，可靶向抑制HDAC1、2、3、10，主要用于治療血液腫瘤中的復發及難治性的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。目前，已獲得臨床批準用藥，適用于既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者。

發明內容

本發明的目的在于：針對現有雙表達型B細胞淋巴瘤患者治療方案有效性亟待提高的情況下，提供更有效的西達本胺聯合BCL2抑制劑用于治療MYC/BCL2雙表達型B細胞淋巴瘤的聯合藥物方案。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種組合物，包含西達本胺和BCL2抑制劑。

本發明采用西達本胺和BCL2抑制劑進行配伍，兩種藥物能夠實現協同作用，發揮出更好的腫瘤治療作用。特別是在雙表達型淋巴瘤中具有協同作用，其可能的分子生物學機理是西達本胺可有效殺傷MYC過表達的腫瘤細胞，同時BCL2抑制劑可有效殺傷BCL2過表達的腫瘤細胞，兩者共同作用于雙表達型淋巴瘤細胞發揮出顯著的藥效協同促進增強作用，對于復雜的腫瘤患者治療藥物提供具有巨大潛力的組合物配方。

本發明通過將西達本胺與BCL2抑制劑配伍制成組合物，特別是西達本胺和ABT-199或ABT-737或ABT-263配伍，在淋巴瘤細胞系實驗和臨床試驗結果中發現西達本胺與BCL2抑制劑具有較好的協同抗腫瘤效果。

西達本胺作為表觀遺傳基因HDAC家族(HDAC1/2/3/10)的靶向抑制劑可對腫瘤中的異常表觀遺傳功能實現調控作用，抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時可通過調節機體細胞免疫系統誘導免疫細胞介導的腫瘤殺傷作用。在本發明具體實施例中，發現在西達本胺處理B細胞淋巴瘤細胞系實驗結果中西達本胺對淋巴瘤細胞具有一定殺傷作用。在11種不同淋巴瘤患者來源的細胞系中，相對于空白對照組，西達本胺藥物處理組細胞存活率降低，但不同細胞系對西達本胺的敏感程度不同，我們通過實驗和轉錄組測序(RNA-seq)出乎意料地發現細胞對西達本胺的敏感程度與細胞內的MYC表達量呈現正相關，淋巴瘤細胞對西達本胺的藥物敏感度隨著MYC表達量的升高而增強，同時西達本胺處理后的細胞中MYC通路下調、MYC正調控的信號通路下調、MYC負調控的信號通路上調。