[發明專利]鹽酸萬古霉素溶液劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202011394403.0
• 申請日: 2020-12-03
• 公開（公告）號: CN112315904B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發明（設計）人: 朱逸凡;范敏華;陸平;陳雙喜;宋昌慧;張燕
• 申請（專利權）人: 浙江普利藥業有限公司;海南普利制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/04;A61K38/14;A61P31/04
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本發明涉及藥物溶液劑領域，尤其涉及鹽酸萬古霉素溶液劑及其制備方法。本發明鹽酸萬古霉素溶液劑，包括重量百分比1%~5%的鹽酸萬古霉素、20%~80%的共溶劑，余量為水。本發明采用共溶劑和有機酸組合來提高鹽酸萬古霉素溶液劑的穩定性，解決鹽酸萬古霉素溶液制劑穩定性問題，得到穩定的、具有較好療效的溶液制劑處方。

技術領域

本發明涉及藥物溶液劑領域，尤其涉及鹽酸萬古霉素溶液劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸萬古霉素化學名為：(3S-(3R*,6S*(S*),7S*,22S*,23R*,26R*,36S*,38aS*))-3-(2-Amino-2-oxoethyl)-44-((2-O-(3-amino-2,3,6-trideoxy-3-C-methyl-alpha-L-lyxo-hexopyranosyl)-beta-D-glucopyranosyl)oxy)-10,19-dichloro-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetradecahydro-7,22,28,30,32-pentahydroxy-6-((4-methyl-2-(methylamino)-1-oxopentyl)amino)-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H-8,11:18,21-dietheno-23,36-(iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1H,16H-(1,6,9)oxadiazacyclohexadecino(4,5-m)(10,2,16)benzoxadiazacyclotetracosine-26-carboxylic acid；分子量為：1485.7；分子式為：C₆₆H₇₆Cl₃N₉O₂₄化學結構式：

鹽酸萬古霉素是一種來自東方鏈霉菌或土壤絲菌屬的糖肽類抗生素，臨床上應用為萬古霉素的鹽酸鹽，常溫下為白色或類白色結晶性粉末。其抗菌譜較窄，僅對革蘭氏陽性菌及一些螺旋體有效，其最低抑菌濃度范圍(MIC)較窄為0.6-2.5μg/ml。鹽酸萬古霉素作用機制是以高親和力結合到敏感細菌細胞壁前體肽聚末端的丙氨酰丙氨酸，阻斷構成細菌細胞壁的高分子肽聚糖合成，導致細胞壁缺損而殺滅細菌。此外，它也可能改變細菌細胞膜滲透性，并選擇性地抑制RNA的合成。鹽酸萬古霉素作用特點是對革蘭陽性菌有較強的殺菌作用，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等有較強的抗菌活性；對厭氧鏈球菌、難辨梭狀芽孢Chemicalbook桿菌、炭疽桿菌、放線菌、白喉桿菌、淋球菌、草綠色鏈球菌、牛鏈球菌、糞鏈球菌等也有一定抗菌作用。對多數革蘭陰性菌、分枝桿菌屬、立克次體屬、衣原體屬或真菌均無效。臨床上適用于治療由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其它細菌所致的感染：敗血癥、感染性心內膜炎、骨髓炎、關節炎、灼傷、手術創傷等淺表性繼發感染、肺炎、肺膿腫、膿胸、腹膜炎、腦膜炎、偽膜性腸炎、皮膚和軟組織感染等。青霉素過敏者的腸球菌心內膜炎、棒狀桿菌屬(類白喉桿菌屬)心內膜炎治療的首選藥。

鹽酸萬古霉素已上市劑型包括用于靜脈給藥的凍干粉針(Vancocin)、口服干混劑(Firvanq)、膠囊。目前已上市的凍干粉針及口服干混劑都需要在使用前配制成溶液，且溶液效期較短，使用較繁瑣且增加了產品的安全風險。

鹽酸萬古霉素穩定性較差，尤其是在水溶液狀態下，常溫下即可觀察到顏色逐漸變紅，這可能是萬古霉素分子結構中存在的酚基及二酚基，酚類水溶液遇光易水合或氧化成醌而呈紅色。萬古霉素在水溶液中還易發生降解反應，其主要降解產物為CDP-1s；CDP-1s在水中不溶且易形成沉淀，給注射給藥帶缺口來高風險。

WO1997019690A1公開了用0.5％-30％的乙醇來制備萬古霉素鹽酸鹽的穩定溶液的處方；WO2014085526A1公布了使用氨基酸或其衍生物來制備穩定的糖肽抗生素組合物的穩定溶液劑的方法；US2017/0204396A1采用了一定比例的色氨酸來作為穩定劑制備鹽酸萬古霉素水溶液制劑；以上專利都未涉及使用丙二醇和有機酸組合物來提高鹽酸萬古霉素溶液劑穩定性的方法。