[發明專利]登革次單位疫苗組成物

在審

• 申請號: 202011390143.X
• 申請日: 2020-12-01
• 公開（公告）號: CN113876939A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 林以行;葉才明;莊詠鈞;余佳益;陳信偉;萬書彣;王淑鶯;何宗憲;謝達斌
• 申請（專利權）人: 林以行
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;A61P31/14;C07K19/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國

本發明公開了一種包含融合蛋白的登革次單位疫苗組成物，其中前述融合蛋白是將去除C端的非結構蛋白1(NS1ΔC或截短NS1ΔC)予以共軛或連接于至少一多肽，前述至少一多肽為非結構蛋白3c(NS3c或截短NS3c)及/或同源套膜蛋白第三區塊(cEDIII)，借此加強對登革病毒攻擊的保護并減緩相關病理反應。

技術領域

本發明涉及一種次單位疫苗組成物，特別涉及一種含去除C端的非結構 蛋白1(NS1ΔC或截短NS1ΔC)予以共軛或連接于非結構蛋白3c(NS3c或截短 NS3c)及/或同源套膜蛋白第三區塊(cEDIII)的至少一多肽的融合蛋白的重組登 革次單位疫苗組成物，其中至少一多肽為非結構蛋白3c(NS3c或截短NS3c) 及/或同源套膜蛋白第三區塊(cEDIII)。

背景技術

登革病毒(Dengue virus，DENV)是全球公衛最重要的蟲媒病毒疾病(WHO, 2016)。DENV經由埃及斑蚊(Aedes aegypti)與白線斑蚊(Aedes albopictus)傳染 人，每年造成估計3.9億個案例感染，其中有9.6千萬案例有明顯征狀，有50 萬案例有登革出血熱或登革休克癥候群(dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome，DHF/DSS)(Bhatt etal.,2013；Diamond and Pierson,2015；Katzelnick et al.,2017)。至今有超過128個國家已報導有DENV的傳染，主要影響亞洲及 拉丁美洲的熱帶及亞熱帶地區。因此，為了控制登革疾病，開發登革疫苗為當 務之急(Wan et al.,2013)。

賽諾菲巴斯德在2015年12月推出全球首例登革疫苗(或稱 CYD-TDV)；然而，該疫苗對于血清呈陰性的疫苗接種者，其安全性仍有疑慮 (Wichmann et al.,2017；Normile,2017；Sridhar et al.,2018；Gubler and Halstead, 2019)。另二支登革疫苗，分別是美國國家過敏與傳染病研究所(National Institute of Allergy andInfectious Diseases，NIAID)研發的TV003/TV005疫苗， 以及武田公司研發的TAK-003疫苗，目前仍在進行第三期人體試驗中 (Kirkpatrick et al.,2015；Biswal et al.,2019)。上述三支疫苗都是活性減毒疫苗 (Screaton et al.,2015；WHO,2016)。由于對于目前登革疫苗的接種 計劃仍有安全性的疑慮，其他活性減毒候選疫苗的安全性亦仍待審慎評估(Normile,2017)。開發DENV的改良型疫苗及/或抗病毒療法仍是全球公衛的重點。

針對開發登革次單位疫苗，先前研究認為，套膜(envelope，E)蛋白是引起 保護型抗體反應的主要抗原。套膜蛋白第三區塊(EDIII)含有細胞表面受體辨識 區域，被視為是登革次單位疫苗的潛在標的(Guzman et al.,2010)。然而，針對 E蛋白的抗體不僅可以中和DENV，卻也可能通過抗體依賴型增強作用 (antibody-dependent enhancement，ADE)而增加DENV的感染(Guzman et al., 2015)。過去研究曾通過比對四種血清型DENV的不同分離株的序列，找出同 源套膜蛋白第三區塊(consensus EDIII，cEDIII)作為免疫原。這些研究顯示， cEDIII可引發抗體反應，借此交叉中和四種血清型的DENV(Leng et al.,2009)。在非人類的靈長類動物研究中，以cEDIII與磷酸鋁接種猴子，可引起猴子對 第二型登革病毒(DENV2)的抗體反應，且反應是明顯強烈并持久。同時也引起 特異性的T細胞反應并產生細胞激素，這與抗體反應相關(Chen et al.,2013)。