[發明專利]一種治療癌癥的組合物及其應用和藥物

在審

• 申請號: 202011383945.8
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN114569727A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 齊海龍;孫忠杰;陳立功;謝皇帆;劉德芳;王曉芳;李偉偉
• 申請（專利權）人: 諾未科技（北京）有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61K31/4709;A61K31/352;A61K31/357;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉猛

本發明涉及醫藥技術領域，具體公開了一種治療癌癥的組合物及其應用和藥物。本發明所述組合物包括SGLT1抑制劑和HER2抑制劑。本發明發現SGLT1與HER2具有相互作用并促進腫瘤的發生發展；同時，靶向HER2的抑制劑與SGLT1抑制劑的組合物具有協同抗腫瘤效應，可將靶向HER2和SGLT1的抑制劑組合物用于癌癥治療和抗癌藥物的制備中。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體的說是涉及一種治療癌癥的組合物及其應用和藥物。

背景技術

早在19世紀80年代，科學家就發現HER2蛋白具有將正常成纖維細胞轉化為癌細胞的能力，并定義HER2為原癌基因(Shih C,Padhy LC,Murray M, WeinbergRA.Transforming genes of carcinomas and neuroblastomas introduced into mousefibroblasts.Nature 1981；290:261–264.)。此后大量的臨床實驗數據表明大約25-30％的乳腺癌和卵巢癌中存在HER2的基因擴增和蛋白過表達。例如乳腺癌可以有多達25-50個HER2基因拷貝數以及40-100倍的HER2蛋白增量最終在腫瘤細胞表面形成200萬個HER2受體，遠遠高于正常的乳腺導管上皮細胞(Venter DJ,Tuzi NL,Kumar S,GullickWJ.Overexpression of the c-erbB-2oncoprotein in human breast carcinomas:immunohistological assessment correlates with gene amplification.Lancet 1987；2:69–72)。除基因擴增導致的HER2蛋白表達量上調外，近年來研究發現HER2酶活性組成激活型突變也在多種癌癥中出現。高突變率(10％)的癌種包括前列腺神經內分泌癌、轉移性皮膚鱗狀細胞癌和膀胱尿路上皮癌。此外，HER2突變也出現在常見的癌癥如肺癌、結直腸癌和乳腺癌中(Connell CM,Doherty GJ.Activating HER2 mutations as emergingtargets in multiple solid cancers.ESMO Open. 2017；2[5]:e000279.)，而且HER2的基因擴增以及組成型酶活性突變通常與腫瘤的不良預后相關。隨后的大量研究表明HER2的擴增以及激活型突變是腫瘤細胞生長所依賴的，敲低HER2會抑制腫瘤細胞生長并引起腫瘤細胞死亡 (Faltus T,Yuan J,Zimmer B,Kramer A,Loibl S,Kaufmann et al..Silencingof the HER2/neu gene by siRNA inhibits proliferation and induces apoptosis inHER2/neuoverexpressing breast cancer cells.Neoplasia 2004；6:786–795.)。以上這些研究表明HER2是一個良好的腫瘤治療靶點。因而圍繞HER2這一靶點開發出了以曲妥珠單抗為代表的單抗類HER2抑制劑以及近年來開發的拉帕替尼，來那替尼，涂卡替尼等小分子抑制劑以及基于曲妥珠單抗的抗體偶聯藥物。這些藥物的單獨使用以及與經典化療藥物的聯用顯著改善了HER2陽性癌癥的治療結局(Baselga J,Cortes J,Kim SB,Im SA,Hegg R,Im YH,et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breastcancer.N Engl J Med.2012；366[2]:109-19)。然而與其他靶向藥在治療癌癥中所出現的問題一致，HER2單抗以及TKI類藥物通常會出現耐藥性，如何克服耐藥性增強靶向藥的殺傷性成為亟需解決的問題。