[發(fā)明專利]一種兼具分子靶向/聲動(dòng)力治療的攜氧載藥自組裝納米藥物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011383864.8
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號(hào): CN112439065B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高瑜;張培霞;張露;陳海軍
• 申請（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K47/69;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00;A61K31/02;A61K31/517
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 饒文君;蔡學(xué)俊

本發(fā)明公開了一種兼具分子靶向/聲動(dòng)力治療的攜氧載藥自組裝納米藥物及其制備方法。該納米藥物是以厄洛替尼修飾的殼聚糖（CE）為載體，再裝載血卟啉和全氟辛溴，通過自組裝制備CE/PFOB/HP自組裝納米粒子（CEPH）。HP，作為一種聲敏劑，可發(fā)揮其聲動(dòng)力治療（SDT）效果；PFOB攜氧，改善腫瘤相對(duì)低氧的微環(huán)境，同時(shí)能夠增強(qiáng)SDT效果，克服低氧條件下腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物Er的耐藥性。該納米藥物，聯(lián)合分子靶向治療與聲動(dòng)力治療，利用PFOB逆轉(zhuǎn)耐藥，三者協(xié)同可最大程度抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種兼具分子靶向/聲動(dòng)力治療的攜氧載藥自組裝納米藥物及其制備方法。

背景技術(shù)

肺癌的發(fā)病率逐年增高，已成為致死率最高的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數(shù)的80-85%。采用傳統(tǒng)的治療手段如手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療，其預(yù)后很差，五年生存期很低。以酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼為代表的分子靶向藥物，因在肺癌治療過程中效果顯著，副作用小，生存期顯著延長等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于臨床。但部分肺癌患者在使用分子靶向藥物治療過程中出現(xiàn)耐藥，包括內(nèi)源性機(jī)制導(dǎo)致的耐藥和腫瘤低氧微環(huán)境等外源性機(jī)制導(dǎo)致的耐藥。

聲動(dòng)力治療（SDT）是在光動(dòng)力治療（PDT）基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型非侵入性治療方法，已經(jīng)應(yīng)用于各種癌癥的治療過程。該治療手段是通過超聲，癌細(xì)胞內(nèi)的光敏劑分子（PSs）被激發(fā)產(chǎn)生高毒性的活性氧自由基（ROS），從而殺死快速分裂的腫瘤細(xì)胞。同PDT采用的光照相比，SDT所采用的超聲屬于一種機(jī)械波，具有更強(qiáng)的組織滲透能力，當(dāng)聲敏劑聚集于腫瘤部位時(shí)可以被超聲特異激活從而實(shí)現(xiàn)精確治療，減少對(duì)周圍正常組織的損傷；此外，超聲裝置經(jīng)濟(jì)、便攜、操作簡單、便于實(shí)現(xiàn)，因而具備非常廣泛的應(yīng)用前景。血卟啉（HP）作為第一代光敏劑，生物相容性優(yōu)良，研究發(fā)現(xiàn)其在PDT和SDT中均能發(fā)揮對(duì)腫瘤的治療效果，然而，其較差的水溶性、組成比例不穩(wěn)定、體內(nèi)代謝緩慢、光穩(wěn)定性較差等原因限制了血卟啉的臨床應(yīng)用。為增強(qiáng)HP靶向識(shí)別并且提高HP的光穩(wěn)定性，使用厄洛替尼（Er）修飾的殼聚糖（CE）作為載體靶向遞送聲敏劑至Er敏感腫瘤細(xì)胞以提高SDT靶向性。

腫瘤微環(huán)境呈低氧狀態(tài)，因SDT是耗氧過程，所以這種低氧環(huán)境限制SDT療效，同時(shí)也和藥物的耐藥有關(guān)。全氟辛溴（PFOB）屬液態(tài)氟碳類物質(zhì)，其密度大于水，呈長鏈結(jié)構(gòu)，具備攜氧能力，在體內(nèi)循環(huán)后經(jīng)呼吸排出體外而不參與生物降解，具有良好的生物相容性。以CE為載體遞送PFOB，改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)SDT，同時(shí)可克服低氧條件下腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物Er耐藥。

殼聚糖（Cs），因其毒性低、價(jià)格低廉、生物安全性高、抑菌性等優(yōu)勢被廣泛用作小分子抗癌藥物、蛋白多肽類、基因藥物等多種藥物的遞送系統(tǒng)。為增強(qiáng)其靶向遞送的能力，采用Er修飾的Cs作為載體，該載體對(duì)pH敏感，在酸性條件可加速Er解離，促進(jìn)Er釋放。

基于上述研究背景，本申請通過合成Er修飾的Cs，并包載聲敏劑HP和攜氧體PFOB，旨在合成分子靶向、SDT及改善腫瘤缺氧微環(huán)境的三重效應(yīng)的包載PFOB和HP的Er修飾的Cs納米粒（CEPH），改善腫瘤微環(huán)境，克服低氧條件下腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物Er的耐藥性，利用SDT和分子靶向治療的協(xié)同作用效果，最大程度地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種兼具分子靶向/聲動(dòng)力治療的攜氧載藥自組裝納米藥物及其制備方法和用途，利用PFOB攜氧改善低氧導(dǎo)致的耐藥，同時(shí)增強(qiáng)HP的SDT效果。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案：

所述的納米藥物是由殼聚糖Cs、厄洛替尼Er、血卟啉HP和全氟辛溴PFOB反應(yīng)得到的以厄洛替尼修飾的殼聚糖/全氟辛溴/血卟啉（CE/HP/PFOB）納米藥物，其中，血卟啉HP載藥量為 30-500 μg/mg，厄洛替尼Er嫁接量為40-1000 μg/mg。

本發(fā)明提出一種CE/HP/PFOB納米藥物（CEPH），它是將HP和PFOB包載于經(jīng)過Er修飾的Cs中得到的納米藥物CEPH。