[發(fā)明專利]阿奇霉素在逆轉(zhuǎn)食品動物源致病菌抗生素耐藥性的用途

在審

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• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN112316112A
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡功政;羅行煒;劉建華;翟亞軍
• 申請（專利權(quán)）人: 河南農(nóng)業(yè)大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P31/04;A61K31/7052
• 代理公司: 西安銘澤知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 61223
• 代理人: 崔瑞迎

本發(fā)明涉及微生物耐藥性技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了阿奇霉素在逆轉(zhuǎn)食品動物源致病菌抗生素耐藥性的用途，所述抗生素為多黏菌素類抗生素。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了阿奇霉素能夠逆轉(zhuǎn)動物源致病菌對黏菌素耐藥性，提供了新的用藥策略，具有重要的新制劑研發(fā)和臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及微生物耐藥性技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿奇霉素在逆轉(zhuǎn)食品動物源致病菌抗生素耐藥性的用途。

背景技術(shù)

多黏菌素(polymyxin)是由多黏類芽孢桿菌(Paenibacillus polymyxa)產(chǎn)生的一組多肽類抗生素，包括多黏菌素A、B、C、D、E等多種成分。多黏菌素E又名黏菌素(Colistin，簡稱COL)，與多黏菌素B是人醫(yī)臨床、獸醫(yī)臨床上常用的兩種陽離子多肽類抗菌藥物。其主要通過分子中的聚陽離子環(huán)與細菌細胞外膜上類脂A作用，置換外膜中的鈣、鎂等陽離子，破壞陰性菌帶負電荷的外膜而降低細胞膜穩(wěn)定性，使細胞內(nèi)重要物質(zhì)外流產(chǎn)生殺菌作用。近年來，因用于治療革蘭氏陰性菌感染的碳青霉烯類、頭孢菌素類和氟喹諾酮類等抗菌藥物的耐藥性普遍提高，黏菌素作為治療革蘭氏陰性菌感染的最后手段被廣泛應(yīng)用，這使得耐黏菌素的細菌不斷被檢出，給畜牧業(yè)及人類健康帶來了嚴重威脅。

目前已闡明的黏菌素耐藥機制主要是染色體介導的兩個雙組分信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)(two-component signal transduction system，TCS)PhoPQ及PmrAB和質(zhì)粒介導的黏菌素耐藥基因mcr-1～9，兩種機制最終都導致細菌外膜上的脂多糖(LPS)的修飾，即通過外膜LPS的類脂A磷酸基團的糖化(Ara4N化)或乙醇胺化(pETN化)修飾，導致陽離子黏菌素與細菌外膜陰性LPS的親和力降低，使細菌耐藥。

阿奇霉素(azithromycin)為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，分子式為C₃₈H₇₂N₂O₁₂，其通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌活性。抗菌譜廣，包括革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、革蘭陰性桿菌及厭氧菌。另外，已有研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素可作為細菌外排泵抑制劑而發(fā)揮作用，1μg/mL的阿奇霉素可以抑制銅綠假單胞菌外排泵MexAB-OprM的表達。

目前，針對黏菌素耐藥菌的頻繁出現(xiàn)，采取的積極對策是使用新的策略來使用現(xiàn)有的藥物，黏菌素聯(lián)合用藥策略或方案被大量研究。黏菌素聯(lián)用的藥物有以下幾種：細菌蛋白質(zhì)或RNA合成抑制劑，如利奈唑胺、利福平及夫西地酸等；磺胺類：磺胺嘧啶；驅(qū)蟲藥：氯硝柳胺；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：舒巴坦等。與阿奇霉素聯(lián)用的藥物有紅霉素、頭孢類及中草藥等，關(guān)于阿奇霉素與黏菌素的聯(lián)用對動物源致病菌對黏菌素耐藥性作用具體研究尚未報道。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了阿奇霉素在逆轉(zhuǎn)食品動物源致病菌抗生素耐藥性的用途。

優(yōu)選的，所述抗生素為多黏菌素類抗生素。

優(yōu)選的，所述多黏菌素類抗生素為多黏菌素B或多黏菌素E的任意一種。

優(yōu)選的，所述阿奇霉素為其藥學上可接受的鹽。

優(yōu)選的，所述阿奇霉素為鹽酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素和阿奇霉素或者三者的組合物。

優(yōu)選的，所述阿奇霉素能夠逆轉(zhuǎn)多黏菌素類抗生素耐藥性中，阿奇霉素與多黏菌素的用量比為2-8μg:32μg。

優(yōu)選的，所述食品動物源致病菌為革蘭氏陰性菌。

優(yōu)選的，所述食品動物源致病菌為大腸桿菌、沙門菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、彎曲菌、變形桿菌、嗜血桿菌、巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌或者鴨里默氏菌。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

1、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了阿奇霉素能夠增強大腸桿菌對黏菌素的敏感性，甚至逆轉(zhuǎn)黏菌素耐藥菌株對黏菌素的耐藥性，使耐藥菌株的耐藥性降到耐藥折點以下。