[發明專利]NLRP3抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 202011372536.8
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN112826820B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 田力;趙鍇;龍秀艷;羅睿恒;李靜;許學明
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅三醫院
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P1/00;A61P1/04;A61P29/00
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所(普通合伙) 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本發明公開了一種式1化合物的全新用途，即將其用于制備通過抑制NLRP3炎癥小體激活及IL?1β成熟和釋放的用于治療炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)的藥物。研究發現，所述的式1化合物可抑制葡聚糖硫酸鈉(Dextran sulfate sodium salt，DSS)誘導的小鼠結腸炎，其應用機制主要是通過抑制NLRP3炎癥小體的激活從而減少IL?1β的釋放進而抑制炎癥。通過記錄分析DSS誘導的結腸炎模型小鼠的體重下降、疾病活動指數(disease activity index，DAI)評分、結腸縮短情況以及小鼠結腸組織中IL?1β等的表達情況，評價式1化合物對DSS誘導的小鼠結腸炎模型的結腸炎癥的抑制作用。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及一種NLRP3抑制劑及其用途。

背景技術

在臨床上，炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，是一組慢性復發性非特異性腸道炎癥性疾病，好發于青壯年，具有進展快速、破壞性巨大及需終身治療的特點。IBD藥物有限且療效差，患者常出現腸梗阻、出血、癌變等并發癥，70-80％需手術治療，致殘率高，預后及生活質量極差，故IBD有“綠色腫瘤”之稱。近年來，隨著生活環境和膳食結構改變，我國IBD發病率呈指數增長。國內外IBD治療的傳統藥物有：氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等，這些藥物存在效果欠佳、副作用大等缺點，近年來生物制劑及小分子藥物不斷涌現，但因費用高昂、易產生耐藥等局限性，而限制其廣泛臨床應用。因此，探究IBD的發病機制，研發新型有效的治療藥物是IBD 研究領域中的關鍵科學問題，具有重大的經濟和社會價值。

發明內容

本發明第一目的在于，提供一種式1化合物用作NLRP3(NOD-like receptorprotein 3；NOD樣受體蛋白3)抑制劑及其基于NLRP3抑制機制治療IBD的全新用途。

本發明第二目的在于，提供一種包含式1活性化合物的治療IBD的藥物。

本發明技術方案為：

NLRP3抑制劑在用于制備抑制NLRP3炎癥小體激活的藥物中的應用；

所述的NLRP3抑制劑為具有式1結構式的化合物；

式1。

本發明研究發現式1化合物能夠用作NLRP3抑制劑，其可有效抑制NLRP3 炎癥小體激活，可以獲得基于NLRP3抑制的相關藥理效果。

優選的應用，將式1化合物用于制備抑制ASC(apoptosis-associated speck-likeprotein；凋亡相關斑點樣蛋白)寡聚化進而抑制NLRP3炎癥小體的激活的藥物。

進一步優選的應用，將式1化合物用于制備抑制NLRP3炎癥小體激活及IL-1β成熟和釋放的藥物。

本發明研究發現了式1化合物在抑制小鼠腹腔巨噬細胞NLRP3炎癥小體激活及IL-1β的成熟和釋放的新應用，并發現式1化合物抑制小鼠腹腔巨噬細胞 NLRP3炎癥小體激活的劑量依賴性。

更進一步優選的應用，將式1化合物用于制備通過抑制NLRP3炎癥小體激活及IL-1β成熟和釋放的用于治療IBD的藥物。

本發明研究發現，所述的式1化合物可通過抑制NLRP3炎癥小體的激活來抑制DSS(Dextran sulfate sodium salt，葡聚糖硫酸鈉))誘導的小鼠結腸炎。本發明通過記錄分析DSS誘導的結腸炎模型小鼠的體重下降、DAI(disease activity index，疾病活動指數)評分、結腸縮短情況以及小鼠結腸組織中IL-1β等的表達情況，評價式1化合物對DSS誘導的小鼠結腸炎模型的結腸炎癥的抑制作用。