[發明專利]一種高品質達肝素鈉的制備方法在審

申請號：	202011365115.2	申請日：	2020-11-27
公開（公告）號：	CN112321752A	公開（公告）日：	2021-02-05
發明（設計）人：	魏海濤;方秋華;李小娜;于欽秀;張炳順;魏方宸;劉初亮;劉鑠佳;劉佳華;高崇凱	申請（專利權）人：	揭陽市潤達腸衣有限公司;廣東百試特生物技術研究院有限公司
主分類號：	C08B37/10	分類號：	C08B37/10
代理公司：	廣州粵高專利商標代理有限公司 44102	代理人：	孫鳳俠
地址：	522000 廣東省揭陽***	國省代碼：	廣東;44
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種品質肝素鈉制備方法
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【說明書】：

本發明屬于達肝素鈉生產技術領域，具體涉及一種高品質達肝素鈉的制備方法。該方法以肝素鈉作為原料依次經過降解、還原、醇沉、超濾、二次降解、二次還原、氧化、二次醇沉、二次超濾、三次醇沉的步驟制備得到達肝素鈉，所得達肝素鈉重均分子量各批次質量均一，溶解澄清度好，雜質含量少，且該方法操作簡單，回收率高，非常適用于大規模產業化生產，具有較好的經濟和社會效益。

技術領域

本發明屬于達肝素鈉生產技術領域。更具體地，涉及一種高品質達肝素鈉的制備方法。

背景技術

肝素是廣泛存在于一些哺乳動物臟器中的硫酸氨基葡聚糖，屬糖胺聚糖類產品，與金屬離子結合成鹽，在臨床上主要用于抗凝血和防治血栓栓塞性疾病，還具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗病毒、抗哮喘及抗腫瘤等多種生物功能。其中，達肝素鈉為肝素鈉經亞硝酸解聚所得的一種低分子肝素鈉鹽，其抗血栓作用優于肝素，具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、體內半衰期長、出血傾向小等優點，并且能有效解決未分級肝素鈉長期使用后易出現的出血、骨質疏松、誘導血小板減少等，目前已廣泛應用于臨床。

目前，現有技術公開了一些達肝素鈉的制備方法，如中國專利申請CN104045744A公開了一種達肝素鈉的制備方法，該方法經過肝素鈉降解、還原、陰離子交換層析、酒精沉淀、除菌等步驟制備得到達肝素鈉，簡單易行、自動化程度高，操作簡便。但是起始原料肝素鈉的結構與組成復雜，該方法制備得到的達肝素鈉仍存在重均分子量控制不到位，各批次質量不均一，產率低，溶解澄清度差，雜質含量多，產品品質低等問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有達肝素鈉制備方法得到的達肝素鈉存在重均分子量控制不到位，各批次質量不均一，溶解澄清度差，雜質含量多，產品品質低的缺陷和不足，提供一種控制重均分子量各批次質量均一，溶解澄清度好，脫色除雜，產率高的高品質達肝素鈉的制備方法。

本發明的目的是提供一種高品質達肝素鈉的制備方法。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

一種高品質達肝素鈉的制備方法，包括以下步驟：

S1、降解：取肝素鈉加入質量體積比1:(20～30)g/ml水，攪拌溶解，調節pH為2.0～4.0，加入亞硝酸鈉，20～30℃反應2～3h，得降解液A；

S2、還原：將步驟S1所得降解液A調節pH為9.0～10.5，加入硼氫化鈉，攪拌反應8～10h，反應后調節pH為6.5～7.5，得還原液X；

S3、醇沉：于步驟S2所得還原液X中加入氯化鈉，過濾，加入體積比為1:(6～7)的乙醇，攪拌均勻，在18℃以下靜置沉淀4h以上，得沉淀物O；

S4、超濾：于步驟S3所得沉淀物O中加入質量體積比為1:(20～25)g/ml水，溶解后用超濾膜進行超濾，得超濾透過液H和超濾截留液I；

S5、二次降解：將步驟S4所得超濾截留液I調節pH為2.0～4.0，加入亞硝酸鈉，20～30℃反應2～3h，得降解液B；

S6、二次還原：將步驟S5所得降解液B調節pH為9.0～10.5，加入硼氫化鈉，攪拌反應8～10h，反應后調節pH為6.5～7.5，得還原液Y；

S7、氧化：將步驟S4所得超濾透過液H和步驟S6所得還原液Y合并，調節pH為9.0～10.5，加入過氧化氫溶液，20～30℃反應6～8h，得氧化液；