[發(fā)明專利]哌啶酰胺類衍生物、其藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011363053.1
• 申請日: 2020-11-27
• 公開（公告）號: CN113214140B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張桂森;熊家英;陳寅;劉筆鋒;劉欣
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇諦奇醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/14
• 分類號: C07D211/14;C07D211/58;C07D211/46;C07D211/32;C07D211/22;C07D401/12;A61K31/4468;A61K31/445;A61P25/04;A61P29/00
• 代理公司: 武漢卓越志誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42266
• 代理人: 戴寶松

本發(fā)明提供了一種哌啶酰胺類衍生物、其藥物組合物及其應(yīng)用，所述衍生物用于預(yù)防或治療疼痛類疾病。在福爾馬林誘導(dǎo)致痛模型中結(jié)果顯示，哌啶酰胺類衍生物的ED₅₀值較陽性藥普瑞巴林低，具有較好的鎮(zhèn)痛活性。所述衍生物為具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本申請要求了申請日為2020年02月03日，申請?zhí)枮?02010078685.7，發(fā)明名稱為“哌啶酰胺類衍生物、其藥物組合物及其應(yīng)用”的中國專利申請的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合在本申請中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種通式I所示的哌啶酰胺類衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽、旋光異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的設(shè)計、合成及生物活性評價，以及包含上述物質(zhì)的藥物組合物和用于預(yù)防與治療疼痛類疾病的應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛是一種與組織損傷或潛在損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情感體驗(yàn)。痛覺是有機(jī)體內(nèi)部的警戒系統(tǒng)，能引起防御性反應(yīng)，具有保護(hù)作用，但是強(qiáng)烈或持久的疼痛會引起機(jī)體生理功能的紊亂，給人類造成直接影響，如影響食欲和睡眠、降低生活質(zhì)量、喪失勞動力、經(jīng)濟(jì)收益下降、醫(yī)療經(jīng)費(fèi)增加等。疼痛影響大約20％的成年人群，許多患者疼痛未得到有效的治療與緩解。

神經(jīng)病理性疼痛是指：由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛，包括外周神經(jīng)纖維和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，屬于疼痛的一種，疼痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等臨床特征。全球約有7-10％的人受到神經(jīng)痛的困擾，并且其發(fā)病率隨年齡增長而增加。目前用于治療或者減輕神經(jīng)病理性疼痛的藥物主要有：非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drug NSAIDs)、抗抑郁藥、抗驚厥藥及阿片類藥物等。

神經(jīng)痛的治療方法主要是藥物治療輔助心理、行為療法等無創(chuàng)手段，臨床常用的藥物有抗驚厥藥、抗抑郁藥、5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、局麻藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑等，其中前三類藥物是治療神經(jīng)痛的首選用藥。當(dāng)前用作神經(jīng)性疼痛一線治療的藥物包括抗驚厥藥(加巴噴丁和普瑞巴林)，此類藥物不經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄，因此腎功能不足或者正在做腎透析的患者需要謹(jǐn)慎用藥，常見嗜睡，頭昏、乏力、體重增加和共濟(jì)失調(diào)等副作用。三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林，去甲阿米替林等)和5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑抗抑郁藥(如文拉法辛，度洛西汀等)，此類藥物副作用較強(qiáng)且應(yīng)答率低。阿片類藥物(嗎啡、芬太尼、曲馬多等)作為治療神經(jīng)病理性疼痛的二線藥物，副作用非常明顯，主要表現(xiàn)為呼吸抑制、便秘、惡心等，且長期用藥容易產(chǎn)生耐藥性和成癮性。Sigma-1受體、H₃受體、大麻素受體、NOP受體等是近年來研究較多的新靶點(diǎn)，偏向性mu受體激動劑也是目前的研究熱點(diǎn)，但是這些靶點(diǎn)的研究基本處于初期，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的較少。因此，尋找新的作用機(jī)理，研究鎮(zhèn)痛活性高，副作用小的鎮(zhèn)痛藥具有重大意義。

σ₁受體是最近興起的用于神經(jīng)病理性疼痛治療的新靶點(diǎn)，許多研究表明其受體拮抗劑本身就具有鎮(zhèn)痛作用。σ₁受體基因被敲除的小鼠對福爾馬林實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)為痛不敏感，用σ₁受體拮抗劑(氟哌啶醇)對小鼠進(jìn)行預(yù)處理時，福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛明顯減弱。相似地，Entrena及其同事在通過足底內(nèi)注射辣椒素導(dǎo)致中樞敏化致痛的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)野生型(WT)小鼠誘導(dǎo)機(jī)械異常性疼痛，而σ₁受體基因被敲除的小鼠無明顯疼痛行為，并且σ₁受體拮抗劑抑制這種疼痛行為。近年來我們課題組基于sigma-1受體拮抗劑合成了喹啉酮類、芳基嘧啶類及6-羥基噠嗪酮類衍生物用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。西班牙Esteve公司于2012年研發(fā)了化合物S1RA，具有治療神經(jīng)性疼痛和增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。但目前仍然沒有基于σ₁受體用于抗神經(jīng)痛的上市藥物。