[發明專利]一種鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯的制備方法

有效

• 申請號: 202011361351.7
• 申請日: 2020-11-28
• 公開（公告）號: CN112250702B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 劉宗倫;郭偉偉;張世紅;申海兵;孫勝輝;冷延國
• 申請（專利權）人: 滄州普瑞東方科技有限公司;滄州市生態環境監控中心
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種鄰腈基苯硼酸?1,3?丙二醇酯的制備方法，屬于有機硼酸化學技術領域。從鄰溴苯腈出發，與硼酸酯/正丁基鋰或與金屬鋰/鹵硼胺一鍋法反應，檢測反應結束，酸解后得到2?腈基苯硼酸或直接過濾蒸餾后加入1,3?丙二醇成酯，打漿純化得到鄰腈基苯硼酸?1,3?丙二醇酯。本發明中，工藝關鍵點在于反應結束后將反應液加入酸水中淬滅，避免了將酸水加入反應體系時，經歷先堿性環境再到酸性環境的階段，在不同放大階段，收率都保持穩定，工藝具備工業化放大前景。將丙二醇替換為其它二醇也順利得到相應的硼酸酯。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體有機硼酸的制備，具體涉及一種鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯，白色晶狀固體，CAS：172732-52-4，目前主要用于創新藥物吡侖帕奈。吡侖帕奈(Perampanel)是由日本衛材公司開發的抗癲癇藥物，目前已經批準上市。Tsukuba研究實驗室發現，該藥物是一種高選擇性、非競爭性的AMPA受體拮抗劑，通過靶向突觸后膜上AMPA受體的谷氨酸活性，減少與癲癇發作相關的神經元過度興奮。

鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯作為吡侖帕奈關鍵中間體，處于合成路線的倒數第二步或第三步，目前的該硼酸酯合成路線主要有：

日本專利JP2015/160823A,2015公開在-50℃和氯化鋰存在下，采用2,2,6,6-四甲基哌啶和正丁基鋰原位形成2,2,6,6-四甲基哌啶鋰與硼酸三異丙酯混合，開始滴加苯腈，反應結束后，滴加入鹽酸中淬滅，水解得到2-腈基苯硼酸，收率95％，然而不可避免含有0.45％1-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶甲基亞胺，副產物結構如下：接著將2-腈基苯硼酸有機層中加入1,3-丙二醇成酯，采用甲苯和庚烷混合溶劑重結晶，得到鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯晶體，然而產品中仍含有0.40％1-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶甲基亞胺，酯化收率82.4％。研究發現：添加劑的種類和當量都對副產物含量影響很大，其中最佳結果添加1.73eq氯化鋰達到副產物反應液中控制在1.21％。

美國專利US2014/357886A1,2014公開了在-22℃/-18℃下，采用鄰溴苯腈與異丙基格氏試劑-氯化鋰溶液交換，隨后與硼酸三甲酯反應，采用0.1M鹽酸水解后，接著與堿成鹽除雜后，再調至酸性，采用乙酸異丙酯萃取，加入1,3-丙二醇反應成酯，收率73％，純度99.9％。研究中發現交換溫度對收率有很大影響，當溫度提高至0-5℃時，收率降低至45％。

從以上兩種方法來看，前者存在反應亞胺類雜質，不易除去，對于接近原料藥靠后階段，不可接受。后者反應過程處理繁瑣，酸濃度過低，會大量增加廢水。因此需要開發工藝過程簡單可靠的制備鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯工藝。

發明內容

為了克服上述技術缺陷，本發明公開了一種鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯的制備方法。從鄰溴苯腈出發，與硼酸酯/正丁基鋰或與金屬鋰/鹵硼胺一鍋法反應，檢測反應結束，酸解后得到2-腈基苯硼酸或直接過濾蒸餾后加入1,3-丙二醇成酯，打漿純化得到鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯。本發明中，工藝關鍵點在于反應結束后將反應液加入酸水中淬滅，避免了將酸水加入反應體系時，經歷先堿性環境再到酸性環境的階段，在不同放大階段，收率都保持穩定，工藝具備工業化放大前景。

本發明所述一種鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯的制備方法，提供了兩種技術方案：

方案一、包括以下步驟：以鄰溴苯腈為原料，與硼酸酯/正丁基鋰在有機溶劑中一鍋法反應，加入酸性水溶液中，得到2-腈基苯硼酸加入1,3-丙二醇成酯，處理后得到鄰腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯。

反應方程式表示為：

進一步地，在上述技術方案中，一鍋法反應溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙氧基甲烷、環戊基甲醚等一種或多種。