[發(fā)明專利]藥物靶點結(jié)合能預(yù)測方法及裝置

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011356301.X
• 申請日: 2020-11-27
• 公開（公告）號: CN112489722B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝良旭;許曉軍;許磊
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇理工學(xué)院;江蘇省中以產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院
• 主分類號: G16B15/30
• 分類號: G16B15/30;G16B40/00
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 毛姍

本發(fā)明提供了一種藥物靶點結(jié)合能預(yù)測方法及裝置，其中，方法包括：S1構(gòu)建本地數(shù)據(jù)庫；S2在pdb文件中選定配體分子所在的位置，并按照與配體分子之間距離的遠(yuǎn)近將蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分割成三層；S3將配體分子和分割得到的三層蛋白質(zhì)分別進(jìn)行編碼，得到蛋白?配體分子相互作用的SPLIF指紋，并形成訓(xùn)練集、驗證集和測試集；S4在服務(wù)器中建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，利用訓(xùn)練集對其進(jìn)行訓(xùn)練，并利用測試集對訓(xùn)練后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行驗證；S5計算神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測得到的結(jié)合常數(shù)；S6使用訓(xùn)練完成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對蛋白質(zhì)與配體分子結(jié)合常數(shù)進(jìn)行預(yù)測，并通過阿雷尼烏斯公式將結(jié)合常數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合自由能，有效解決現(xiàn)有方法預(yù)測藥物?靶點結(jié)合能不準(zhǔn)確的問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物篩選技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種蛋白質(zhì)與配體分子結(jié)合自由能的預(yù)測方法及裝置。

背景技術(shù)

通常的藥物開發(fā)過程包括作用靶點確認(rèn)、先導(dǎo)化合物篩選與優(yōu)化、動物實驗與臨床前實驗等基本流程。在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，基于靶點的結(jié)構(gòu)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的篩選是藥物設(shè)計流程中的首要階段。藥物的靶點通常指人體內(nèi)的生物大分子，比如生物體內(nèi)的酶、離子通道、受體、轉(zhuǎn)運體、DNA/RNA等。藥物分子通過結(jié)合自由能與生物體內(nèi)的靶點產(chǎn)生相互作用，影響相應(yīng)生物大分子的功能，從而達(dá)到調(diào)節(jié)生物體內(nèi)代謝、信號傳遞等目的。

藥物與靶點的相互作用是基于靶點結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物篩選的重中之重。傳統(tǒng)的藥物篩選是一個高投入、高風(fēng)險的過程。根據(jù)統(tǒng)計，研發(fā)一種新藥的平均耗時長達(dá)12年，花費高達(dá)26億美元。原因之一就是盲目的實驗篩選耗費了大量的生物材料和研究人員的寶貴時間。如果能定量計算藥物與靶點的結(jié)合自由能則能有效的篩選出可以與靶點結(jié)合的分子，避免了盲目的篩選。

藥物小分子與靶點的結(jié)合可通過解離常數(shù)、抑制常數(shù)等進(jìn)行評價。除此之外，根據(jù)物理模型可計算藥物分子與靶點的結(jié)合自由能。通過高通量的篩選，可發(fā)現(xiàn)具有和關(guān)鍵靶點蛋白結(jié)合的化合物分子。因此，通過定量計算藥物分子與靶點的結(jié)合自由能被譽為是藥物篩選領(lǐng)域的“圣杯”。早在1894年，根據(jù)蛋白與小分子化合物結(jié)合的過程就提出了著名的“鎖＝鑰”理論，藥物篩選本質(zhì)就是根據(jù)已有的靶點尋找到合適的化合物，利用化合物激活或者抑制與疾病相關(guān)蛋白的活性。利用計算機輔助藥物設(shè)計獲得了新藥研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)注，其中，分子對接(molecular?docking)是一種發(fā)展較早較為成熟的計算方法，其通過擬合蛋白質(zhì)受體與配體之間的相互作用能量，建立一個經(jīng)驗函數(shù)，根據(jù)基于經(jīng)驗的公式，計算蛋白與配體小分子之間的結(jié)合能，可實現(xiàn)快速的結(jié)合自由能計算，從而可獲得不同配體分子與靶點結(jié)合能力的強弱，如果結(jié)合能力比較弱的話，則認(rèn)為該分子不具備成藥的潛力。該方法在早期的高通量藥物篩選中發(fā)揮了重要作用。然而分子對接采用的是經(jīng)驗公式，而公式中的參數(shù)是根據(jù)當(dāng)時已有的幾百個蛋白-配體分子的結(jié)合常數(shù)進(jìn)行擬合的。隨著研究的深入，越來越多的靶點結(jié)構(gòu)被解析出來，同時海量的小分子被發(fā)現(xiàn)或者通過化學(xué)方法合成出來。原有的公式在遇到新的蛋白結(jié)構(gòu)或者新的化合物小分子的時候，計算的能力和精度遇到了瓶頸，無法準(zhǔn)確的計算結(jié)合自由能。

隨著積累的蛋白與配體分子數(shù)據(jù)的增多、計算機計算能力的顯著提升，如何基于大數(shù)據(jù)進(jìn)行精準(zhǔn)的結(jié)合自由能計算成為目前研究的熱點。“人工智能發(fā)現(xiàn)分子”被《麻省理工科技評論》評為“2020年十大突破技術(shù)”之一。人工智能方法實現(xiàn)了對大數(shù)據(jù)的分析。借助該方法可從復(fù)雜的蛋白與小分子相互作用的結(jié)構(gòu)中得到內(nèi)在的規(guī)律，從而有望利用人工智能方法預(yù)測蛋白與配體分子的結(jié)合自由能。