[發明專利]一種鹽酸頭孢他美酯的合成方法

在審

• 申請號: 202011351640.9
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN112409382A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 馬向紅;厲昆;吳興;彭歡;楊碩;石偉東;厲瑩;祝占根
• 申請（專利權）人: 浙江普洛得邦制藥有限公司;普洛藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/22
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明提供一種鹽酸頭孢他美酯的合成方法，包括以下步驟：(1)ATZ活性酯和7?ADCA進行酰胺化反應，生成頭孢他美酸；(2)頭孢他美酸與特戊酸碘甲酯進行酯化反應生成頭孢他美酯；(3)頭孢他美酯與氯化氫成鹽得鹽酸頭孢他美酯。本發明的一種鹽酸頭孢他美酯的合成方法，以ATZ活性酯與7?ADCA為原料合成鹽酸頭孢他美酯，產生的副產物二乙基磷酸毒性小，又為液體，易于除去，制得的產品純度高；且上述合成方法步驟簡單，收率高。

技術領域

本發明屬于化學制藥的抗菌素合成技術領域，具體涉及一種鹽酸頭孢他美酯的合成方法。

背景技術

鹽酸頭孢他美酯的結構式為：

鹽酸頭孢他美酯為第三代口服頭孢菌素，適應癥為本品適用于敏感菌引起的下列感染：1.耳、鼻、喉部感染，如中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等。2.下呼吸道感染，如慢性支氣管炎急性發作、急性氣管炎、急性支氣管炎等。3.泌尿系統感染，如非復雜性尿路感染、復雜性尿路感染(包括腎盂腎炎)、男性急性淋球菌性尿道炎等。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點，是臨床上廣泛使用的抗感染口服藥物。

現有文獻報道合成頭孢他美酸路線技術如下。

CN 108586491報道采用以7-ADCA及氨噻肟酸乙酯為起始原料，在AlMe₃催化下生成中間體頭孢他美酸中間體；該頭孢他美酸中間體在相轉移催化劑及酸吸附劑的作用下與特戊酸碘甲酯進行酯化反應，酯化物成鹽，結晶，得目標產品鹽酸頭孢他美酯。工藝中采用三甲基鋁己烷溶液，后續產品中金屬元素處理比較困難，而且價格昂貴。

CN101550146報道了一種鹽酸頭孢他美酯化合物及其制法，該方法是將現有技術制備的鹽酸頭孢他美酯粗品，經過以下步驟制備得到相對純的鹽酸頭孢他美酯化合物：將鹽酸頭孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，攪拌反應，水解得頭孢他美鈉或鉀鹽；加活性炭吸附，過濾，然后加入碘代酯，在有機溶劑存在的條件下反應，得到頭孢他美酯；頭孢他美酯溶于異丙醇中，滴加鹽酸，加入環己烷攪拌，析出結晶，過濾，洗滌，干燥，得鹽酸頭孢他美酯。總收率89.45％。

CN10830912報道采用以將(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和三乙胺加入到二氯甲烷中，冷卻到10℃，攪拌，加入對硝基苯酚，在此溫度下攪拌反應，然后加入7-ADCA、二氯甲烷和三乙胺形成的溶液，攪拌反應，加入水，用鹽酸調節pH，分層，水相再用二氯甲烷洗滌，分層，水相用鹽酸調節體系的pH為2.5，攪拌，析出固體，過濾，用丙酮洗滌，真空干燥，得頭孢他美酸，收率93.1％；

1999DE00363報道采用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和三苯基膦，2-甲基-5-(2-(5-甲基-1,3,4-噻唑-2-基)二硫醚)1,3,4-噻唑反應得到(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙硫代-2-甲基-1,3,4-噻唑活性酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙硫代-2-甲基-1,3,4-噻唑活性酯在DMAC，THF，三乙胺催化下與7-ADCA反應得到頭孢他美酸。收率85％。

US6388070；US 6384215；PCT 2003004477報道(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸在二氯甲烷0-5℃下加入三乙胺，滴加雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯，保溫反應1小時，加入5-苯基-1,3,4-惡二唑-2-硫醇得到S-硫代5-苯基-1,3,4-惡二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸酯，活性酯4與7-ADCA在THF/水，三乙胺催化下，得到頭孢他美酸，收率92％，HPLC 99.0％。