[發明專利]一種原小檗堿-尖防己型生物堿二聚體及其應用和制備

有效

• 申請號: 202011344874.0
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN114539242B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 梁鑫淼;魏紅麗;劉艷芳;王紀霞;侯滔
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P29/00;A61P11/14;A61P25/28;A61P1/00;A61P43/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

1.式（Ⅰ）化合物或其藥學形式上可接受的鹽，

。

2.一種權利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，包括以下步驟：

（1）藥材提取：北豆根干燥藥材1公斤~100公斤，每公斤藥材加入6~10L體積分數50%~90%的乙醇浸泡，浸泡1~24h，加熱至50℃~90℃提取1~3h，過濾得提取液；共提取1~5次，合并提取液，所得的提取液濃縮至按每公斤藥材計0.3~0.6L，即得北豆根提取液；

（2）總堿制備：在上述北豆根提取液中加入體積濃度0.1%~3%的硫酸調pH至1~4后，加入該酸調后的提取液體積的1~3倍體積的乙酸乙酯萃取，分層，獲得乙酸乙酯萃取層和酸水層，共萃取1~5次，再在酸水層中加入弱堿調pH至8~10，接著加入堿調后的樣品體積的1~3倍體積的正丁醇萃取，分層，獲得正丁醇和堿水層，共萃取1~5次，合并有機層，濃縮，即得北豆根粗堿，然后通過離子交換色譜柱，脫色除雜，即得精制的總堿；

（3）將步驟（2）所得總堿采用粒徑5~60?um?的C18HCE填料的反相柱進行分離純化，采用體積比為0：100~100：0的甲酸-甲醇/甲酸-水溶液洗脫，其中，甲酸-甲醇中甲酸的體積濃度為0.01%~5%，甲酸-水溶液中甲酸的體積濃度為0.01%~5%；按峰收集，得到餾分F1~F8；

（4）將步驟（3）所得子餾分F6經過反相制備級HPLC制備，色譜柱為5~60μm，20×250~100×250?mm的C18CE固定相，流動相A為體積分數0.01%~10%的氨水-甲醇，B為體積分數0.01%~10%質量濃度為25%~28%的氨水-水，洗脫梯度為0~80分鐘，0%A~95%A，按峰收集，共得到11個子餾分，分別為F6-1～F6-11；

（5）將步驟（4）所得子餾分F6-5經過制備級HPLC制備，色譜柱采用5~60μm，4.6×250~30×250?mm?的C18YE0.2固定相，流動相為甲醇(A)和水(B)，其中各含濃度1~100mM的醋酸銨，洗脫梯度為0~60分鐘，5%A~95%A，所得餾分再經過5~60μm，4.6×250~20?×250?mm?的C18CE，洗脫梯度為0~60分鐘，0%A~90%A，所得餾分再通過5~60μm，4.6×250~20?×250?mm的C18CE固定相，流動相A為體積分數0.01%~10%（質量濃度為25%~28%的氨水-甲醇，B為體積分數0.01%~10%質量濃度為25%的氨水-水，洗脫梯度為0~80分鐘，0%A~95%A，所得餾分再繼續通過5~60μm，4.6×250~20?×250?mm的C18HCE固定相，流動相A為體積分數0.01~1%的甲酸-甲醇，B為體積分數0.01~1%的甲酸-水，洗脫梯度為0~40分鐘，0%A~90%A，按峰收集，得到化合物(Ⅰ)。

3.根據權利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，

步驟（1）中回流提取2~5次時，將上次回流提取過程的物料過濾，過濾后的濾渣再按每公斤藥材加入6~10L體積分數50%~90%的乙醇，加熱至50℃~90℃回流提取1~3h，過濾得提取液；合并提取液；

步驟（2）中乙酸乙酯萃取2~5次時，首先采用體積濃度0.1%~3%的硫酸將上次分層的酸水層調pH至1~4，于酸水層中加入其體積的1~3倍體積的乙酸乙酯萃取，分層，獲得乙酸乙酯萃取層和酸水層；

弱堿為質量濃度為10~25%的氨水；

正丁醇萃取2~5次時，首先采用弱堿將上次分層的堿水層調pH至8~10，于堿水層中加入其體積的1~3倍體積的正丁醇萃取分層，獲得正丁醇和堿水層。

4.一種權利要求1所述化合物(Ⅰ)或其藥學形式上可接受的鹽在制備阿片delta受體拮抗劑中的應用。

5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于：所述阿片delta受體拮抗劑用于預防和/或治療疼痛、止咳、阿茲海默癥、胃腸功能紊亂、及抑制阿片類鎮痛藥物引起的副作用。

6.一種藥物組合物，其特征在于：包括權利要求1所述化合物(Ⅰ)或其藥學形式上可接受的鹽；該藥物組合物不添加或可添加有藥學上可接受的輔料或載體制備而成的制劑。