[發明專利]化合物作為或制備多巴胺受體拮抗劑中的應用及拮抗劑

在審

• 申請號: 202011344865.1
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN114539145A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 梁鑫淼;周晗;侯滔;王超然;王紀霞
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20;C07D221/18;A61P25/28;A61P25/18;A61P25/00;A61P9/00;A61P29/00;A61P3/04;A61P3/00;A61P25/20;A61K31/472;A61K31/473
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

1.化合物作為或制備多巴胺拮抗劑中的應用，其特征在于：

多巴胺受體為多巴胺I型受體(D1)或多巴胺II型受體(D2)；

所述D1拮抗劑以含有下述物質中的一種或兩種以上為活性成分：(S)-衡州烏藥堿、(R)-衡州烏藥堿、N-去甲基亞美罌粟堿、亞美罌粟堿、巴婆堿、O-去甲基荷葉堿、N-去甲基荷葉堿或荷葉堿；

所述D2拮抗劑以含有下述物質中的一種或兩種以上為活性成分：(S)-衡州烏藥堿、(R)-衡州烏藥堿、N-去甲基亞美罌粟堿、亞美罌粟堿、巴婆堿、O-去甲基荷葉堿或荷葉堿。

2.按照權利要求1所述的應用，其特征在于：

(S)-衡州烏藥堿、(R)-衡州烏藥堿、N-去甲基亞美罌粟堿、亞美罌粟堿、巴婆堿、O-去甲基荷葉堿、N-去甲基荷葉堿或荷葉堿的結構如下所示：

3.按照權利要求1或2所述的應用，其特征在于：所述拮抗劑還包括有藥物學上可接受的載體和/或賦形劑。

4.按照權利要求1或2所述的應用，其特征在于：所述八種化合物(S)-衡州烏藥堿、(R)-衡州烏藥堿、N-去甲基亞美罌粟堿、亞美罌粟堿、巴婆堿、O-去甲基荷葉堿、N-去甲基荷葉堿和荷葉堿在D1上有拮抗活性；D1拮抗劑可作為治療精神疾病藥物、體重控制劑等中的一種或兩種以上。

5.按照權利要求1或2所述的應用，其特征在于：所述七種化合物(S)-衡州烏藥堿、(R)-衡州烏藥堿、N-去甲基亞美罌粟堿、亞美罌粟堿、巴婆堿、O-去甲基荷葉堿和荷葉堿在D2上有拮抗活性；D2拮抗劑可作為典型抗精神病藥物、用于改善胃腸動力、內分泌系統的調控、疼痛調節劑等中的一種或兩種以上。

6.按照權利要求1或2所述的應用，其特征在于：所述拮抗劑對D1的拮抗作用的強弱順序為：O-去甲基荷葉堿(R)-衡州烏藥堿(S)-衡州烏藥堿N-去甲基亞美罌粟堿巴婆堿荷葉堿＝亞美罌粟堿N-去甲基荷葉堿；

所述拮抗劑對D2的拮抗作用的強弱順序為：O-去甲基荷葉堿(R)-衡州烏藥堿荷葉堿(S)-衡州烏藥堿亞美罌粟堿N-去甲基亞美罌粟堿巴婆堿。

7.按照權利要求1或2所述的應用，其特征在于：所述D1拮抗劑O-去甲基荷葉堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為2.09±0.65μM；(R)-衡州烏藥堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為3.58±1.07μM；(S)-衡州烏藥堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為4.00±0.63μM；N-去甲基亞美罌粟堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為6.92±2.00μM；巴婆堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為7.20±2.15μM；荷葉堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為21.76±8.74μM；亞美罌粟堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為21.79±6.70μM；N-去甲基荷葉堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為38.47±20.14μM；

所述D2拮抗劑O-去甲基荷葉堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為0.56±0.11μM；(R)-衡州烏藥堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為1.07±0.27μM；荷葉堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為1.94±0.79μM；(S)-衡州烏藥堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為2.76±1.10μM；亞美罌粟堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為4.14±1.20μM；N-去甲基亞美罌粟堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為5.31±2.06μM；巴婆堿的拮抗活性在細胞水平的IC₅₀值為69.95±11.07μM。