[發明專利]烏美溴銨中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 202011343080.2
• 申請日: 2020-11-25
• 公開（公告）號: CN112479983B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 高彪;游軍輝;陳一寧;郭彥良;張小兵
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D211/62
• 分類號: C07D211/62;C07D453/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種烏美溴銨中間體及其制備方法，包括將異哌啶酸經酯化、縮合、取代、環合和加成等操作后得到目標化合物。與現有制備方法相比，本發明所得式VII化合物收率高，雜質1含量顯著降低，為工業化制備高純度的烏美溴銨提供了工藝保障，從而保障了藥品的用藥安全。

技術領域

本發明涉及藥物制備領域，具體涉及一種烏美溴銨中間體及其制備方法。

背景技術

烏美溴銨(Umeclidinium Bromide)，4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1氮鎓雙環[2.2.2]辛烷溴化物，由葛蘭素史克(Glaxo Group Limited)開發，是一種毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑，具有長效支氣管擴張作用，適用于慢性阻塞性肺(COPD)疾病的長期維持治療。CAS號：869113-09-7，結構如下：

具體而言，WO2005104745公開了烏美溴銨(Umeclidinium Bromide)具體化合物及其制備方法：

試劑和條件：a)1-溴-2-氯乙烷、K₂CO₃、丙酮；b)LDA、THF；c)PhLi、THF；d)PhCH₂OCH₂CH₂Br、CH₃CN/CHCl₃。

但該方法步驟a)收率低，僅38.6％，且粗品中含有雜質1，需采用色譜柱分離才能得到較純的中間體產物，且中間體缺乏合適的發色團，不利于反應監控，產物純化和工程質控受到嚴峻的考驗。

WO2011029896A1，WO2016071792A1，CN106810546A，CN105461710A，CN108069956A，CN108558860A，WO2018087561A1公布了其他制備烏美溴銨的替代方法，但并沒有解決產生雜質1和反應難以監控的技術問題。

因此，減少雜質1的產生，提高中間體收率，同時有利于反應監控，對制備烏美溴銨，保證藥品質量至關重要。

發明內容

針對上述問題，本發明提供了一種制備烏美溴銨的新方法，該方法通過改變起始原料，不僅減少雜質1的產生，保證藥品質量，還提高中間體反應收率，同時便于反應監控，使其適合工業化生產。

為了實現上述目的，本發明提供了制備烏美溴銨中間體(式II)化合物的方法，包括由哌啶-4-甲酸(式I)和醇(R-OH)在溶劑中與酸反應制得，其中，

R選自-(CH₂)_mZ(CH₂)_nAr或-(CH₂)_nAr；

Z選自氧、硫、亞砜或砜；

Ar選自芳基或雜環芳基，任選地，進一步被鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基中一個或多個取代基取代；

優選地，Ar選自苯基或萘基，任選地，進一步被鹵素、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基中一個或多個取代基取代；

m獨立地選自2到6的整數；

n獨立地選自0到6的整數。