[發(fā)明專利]一類星狀棘蛋白靶向的抗呼吸道感染病毒的雙功能化合物及其鹽類的制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011341469.3
• 申請日: 2020-11-25
• 公開（公告）號(hào): CN112521432B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐峻;郝夢嬌;張毓婷;陳浩
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市三啟藥物開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07H13/08
• 分類號(hào): C07H13/08;C07D311/64;C07C69/88;A61K31/7028;A61K31/352;A61K31/235;A61P31/14;A61P9/00;A61P11/00;A61P35/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P13/00;A61P
• 代理公司: 北京清亦華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 周慧云

本發(fā)明涉及藥物設(shè)計(jì)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一類星狀棘蛋白靶向的抗呼吸道病毒感染的雙功能化合物及其鹽類的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供一種新的具有顯著抗新冠病毒的棘蛋白靶向且具有一定廣譜性的星狀化合物。此類分子及其鹽類具有至少一個(gè)R(X)_n基本單元，其與含棘蛋白的病毒或表面有棘蛋白的病毒在正位結(jié)合位點(diǎn)，如RBD域或者別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止冠狀病毒或者表面表達(dá)棘蛋白的其它病毒入侵宿主細(xì)胞，阻止病毒感染的發(fā)生。并且此類分子及其鹽類與人體內(nèi)維生素K依賴性蛋白相互作用，抑制維生素K的表達(dá)而抑制人體內(nèi)的血液凝聚，從而治療冠狀病毒導(dǎo)致的血管栓塞，產(chǎn)生對重癥病毒感染引起的肺炎的療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物設(shè)計(jì)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一類星狀棘蛋白靶向的抗呼吸道病毒感染的雙功能化合物及其鹽類的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

新冠肺炎(COVID-19)已經(jīng)成為全球性健康挑戰(zhàn)，由于是新發(fā)現(xiàn)的病毒，還沒有特效藥物或疫苗被批準(zhǔn)用于治療。目前，很多努力都集中在從老藥中篩選針對病毒生命周期的關(guān)鍵酶的抑制劑。雖然給予老藥新用特殊通道，目前發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果有待觀察。

當(dāng)前主流抗病毒藥物研究的主要思路是：獲取與病毒復(fù)制有關(guān)的靶分子(主要是蛋白質(zhì))，設(shè)計(jì)或篩選它們的抑制劑，厘清受體與配體分子的作用模式，就能找到特效藥。現(xiàn)代技術(shù)使我們能很快獲得藥物靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，藥物再利用策略也能縮短遴選候選藥物的時(shí)間。在小分子藥物研究領(lǐng)域，大部分藥學(xué)家都在尋找針對新冠病毒的靶向特異性藥物，主要靶標(biāo)有針對病原的：棘蛋白(S蛋白)、E蛋白(包膜蛋白)、M膜蛋白、N核衣殼蛋白，以及與病毒復(fù)制有關(guān)的各種酶；也有針對宿主的靶標(biāo)如ACE2。然而，野生動(dòng)物攜帶近50萬種可能感染人的病毒，不可能對每一種病毒都開發(fā)特異性靶向藥物。病毒疫情的爆發(fā)性以及病毒的高變異性，使得簡單的靶向藥物難以及時(shí)響應(yīng)疫情防治的需求，因?yàn)楹苋菀滓驗(yàn)镽NA病毒的快速變異而失效。除了開發(fā)周期較長之外，簡單靶向抗病毒藥物的主要問題是：

(1)由于病毒快速變異而產(chǎn)生抗藥性，

(2)感染后期的重癥病人因炎癥風(fēng)暴或血管栓塞而危及生命，此時(shí)特異性抗病毒藥物往往沒有療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種新的具有顯著抗新冠病毒的棘蛋白靶向且具有一定廣譜性的化合物。本發(fā)明提供的化合物及其鹽類與含棘蛋白的引起呼吸道感染的病毒顆粒表面的棘蛋白在正位和別構(gòu)位點(diǎn)上結(jié)合，造成病毒顆粒表面的棘蛋白不能與宿主細(xì)胞的受體蛋白(如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2，或神經(jīng)氨酸酶)結(jié)合，從而導(dǎo)致病毒不能感染人類。

為此，本發(fā)明一方面提供一種化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)可接受的鹽、代謝物或前藥。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化合物具有至少一個(gè)下列基本單元：

R(X)_n，

其中，

R為單糖或其衍生物、芳香環(huán)，所述單糖或其衍生物和芳香環(huán)中的至少之一任選被至少一個(gè)選自氨基和羧基的取代基取代，

n表示1～6的整數(shù)，

每個(gè)X均與R的骨架原子相連，

每個(gè)X可以相同或者不同，并且分別獨(dú)立地具有下列結(jié)構(gòu)：

～QC(O)-R’((X’)_m)

其中，

R’表示任選取代的六員芳環(huán)、香豆素、異香豆素、黃酮、異黃酮和氨糖，

m表示1～3的整數(shù)，

每個(gè)X’相同或者不同并且分別獨(dú)立地與R’的環(huán)原子相連，

X’表示QH或QC(O)R”；