[發明專利]一種作為BTK抑制劑的化合物及其制備方法與用途

在審

• 申請號: 202011337022.9
• 申請日: 2020-11-25
• 公開（公告）號: CN113943294A
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發明（設計）人: 岳春超;劉冠鋒;李篩;李靜;陳崗;原晨光;李英富
• 申請（專利權）人: 成都海博為藥業有限公司;深圳海博為藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;C07D471/04;A61K31/4985;A61K31/437;A61K31/519;A61P19/02;A61P37/08;A61P37/06;A61P1/00;A61P1/04;A61P11/06;A61P17/00;A61
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉穎

本發明涉及醫藥技術領域，本發明提供了一種作為BTK抑制劑的化合物及其制備方法與用途，所述化合物具有式I所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽；其中：A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆分別獨立選自C?R₅或N；而且這些之中至少有一個為N；M選自取代或非取代的飽和烴基或雜飽和烴基，取代或非取代的不飽和環基或雜環基，取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基。本發明的BTK蛋白質激酶抑制劑對野生型BTK和突變的BTK(C481S)都有很強的抑制性，且具有良好的藥代動力學性質，有很好的應用前景。

本申請要求于2020年07月15日提交中國專利局、申請號為202010679776.6、發明名稱為“一種作為BTK抑制劑的化合物及其制備方法與用途”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種作為BTK蛋白質激酶抑制劑的化合物及其制備方法與用途。

背景技術

布魯頓酪氨酸蛋白激酶(BTK)是非受體蛋白酪酸激酶Tec家族的成員，主要表達于多種造血細胞系。Tec家族是人類非受體激酶中僅次于Src家族的第2大家族，其主要成員包括BTK、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。在1993年，BTK被確定為人X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-1inked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。BTK是B細胞受體(BCR)信號轉導通路的關鍵調節因子，在B細胞激活、增殖、分化和存活過程中有著重要的作用，與多種B細胞腫瘤及自身免疫性疾病密切相關。

BTK結構中包含5個主要結構域，分別是PH結構域(Pleckstrin homology)，TH結構域(Tec homology)，SH3結構域(Src homology 3)，SH2結構域(Src homology 2)和SHl結構域(Src homology1)。BTK的活化(磷酸化)最初發生在SHl結構域中的活化環中，進一步的活化發生在包含主要自磷酸化位點的SH2及SH3結構域中；這些SH結構域也包含BTK進行核質穿梭所需要的核定位信號(NLS)及核輸出序列(NES)。

BTK在B淋巴細胞的生成過程中起著不可替代的作用，其可以通過激活細胞周期正向調控因子和分化因子來控制B細胞的發育、分化，也能通過調節促凋亡和抗凋亡蛋白的表達來控制B細胞的存活和增殖。BTK的持續激活是慢性淋巴細胞白血病(CLL)發展的一個先決條件；BCR-BTK信號傳遞異常會促進彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中活化B細胞亞型的存活。BTK功能獲得型突變也已在大腸癌、急性淋巴細胞白血病(ALL)、慢性粒細胞白血病(CML)中得到確證?？梢?，BTK依賴型通路的異常激活被證明與多種腫瘤的發生發展密切相關。

目前已批準上市的不可逆BTK抑制劑，如伊布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、贊布替尼(Zanubrutinib)，都是可選擇性地與BTK的半胱氨酸殘基(Cys-481)形成不可逆的共價鍵結合，抑制BTK活性達到治療相關疾病的目的。然而，一部分癌癥患者會對第一代BTK抑制劑產生耐藥，從而出現未滿足的新的臨床需求。有研究表明，BTK-C481S突變是與此相關的主要耐藥機制之一，因此，能夠靶向抑制BTK-C481S突變型的藥物有望提供新的治療方案。例如，ARQ-531就是一種口服生物可用的、有效的、可逆的野生型和C481S突變的BTK雙重抑制劑；ARQ-531初期臨床結果表明了其對C481S突變的BTK患者的有效性。

發明內容

有鑒于此，本申請提供一種作為BTK抑制劑的化合物及其制備方法與用途，本發明提供的化合物可用作BTK蛋白質激酶抑制劑，具有較高的抑制活性等特點。