[發(fā)明專利]一種抗凝血活性肽衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011335865.5
• 申請(qǐng)日: 2020-11-25
• 公開（公告）號(hào): CN112430254B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 苗艷麗;李泳;趙云濤;胡章;張兆霞;廖銘能;張劉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東海洋大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/02
• 分類號(hào): C07K7/02;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/08;A61P7/02;A23L33/18
• 代理公司: 北京國(guó)翰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11696
• 代理人: 周蕓蕓

本發(fā)明公開了一種抗凝血活性肽衍生物及其制備方法和用途，涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域。該抗凝血活性肽衍生物的氨基酸序列為：X?Phe?Lys?His?Met?Asn?GLu。其中，端基X為對(duì)羥基肉桂酸、2?氨基?3?(2,3?二羥基苯基)丙酸和2?氨基?3?(4?羥基?3?甲氧基苯基)丙酸。本發(fā)明制得的抗凝血活性肽衍生物具有高抗凝血和溶血栓活性，半衰期長(zhǎng)，穩(wěn)定性高；且具有強(qiáng)抗氧化活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗凝血活性肽衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

血栓栓塞性疾病被稱為心腦血管隱形殺手，它可累及全身各個(gè)器官及系統(tǒng)，每年大約有3‰人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，我國(guó)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到300萬(wàn)人以上，它導(dǎo)致的死亡人數(shù)占全球每年總死亡人數(shù)的51％。存活的患者中75％致殘，其中40％以上重殘，嚴(yán)重威脅人類健康。

血栓是指血液成分在血液流動(dòng)過程中，在血管或心臟內(nèi)膜表面形成的一種半凝塊狀物質(zhì)。血栓性疾病包括動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓形成、微血栓形成、血栓栓塞性疾病等。正常情況下體內(nèi)凝血與抗凝血是處于一種動(dòng)態(tài)平衡之中，當(dāng)凝血異常形成血栓時(shí)，應(yīng)用抗凝血藥物抑制凝血以及使用溶栓藥物增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)作用，這些是在疾病發(fā)生后采取措施糾正體內(nèi)的失衡。其實(shí)從體內(nèi)凝血狀態(tài)異常到最終血栓形成引發(fā)疾病，其間有比較長(zhǎng)的病理過程。通過對(duì)患者凝血狀態(tài)指標(biāo)變化的監(jiān)測(cè)中獲得疾病發(fā)生發(fā)展的信息，就可以早期預(yù)防血栓的形成，對(duì)己經(jīng)發(fā)生血栓者的治療預(yù)后也可以做出指導(dǎo)和評(píng)估。

目前國(guó)內(nèi)外臨床使用的主要抗凝血藥物是普通肝素、低分子肝素、華法林等，這些藥物存在導(dǎo)致血小板減少、出血等副作用或起效較慢等缺點(diǎn)。而多肽類抗凝血藥物具有起效快、副作用較低等突出優(yōu)點(diǎn)，是今后抗凝血藥的重點(diǎn)發(fā)展方向。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明多肽/蛋白類藥物主要通過降解、排泄、以及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等作用在體內(nèi)被清除。其中分子量小于20kDa的多肽因子在代謝過程中易被腎小球?yàn)V過；通過腎小管時(shí)多肽因子又被其中的蛋白酶部分降解并從尿中排出，因而半衰期短。故而長(zhǎng)效多肽/蛋白類藥物的開發(fā)已成為對(duì)第一代基因工程多肽/蛋白藥物進(jìn)行二次開發(fā)的重要方向。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抗凝血活性肽衍生物及其制備方法和用途，該抗凝血活性肽衍生物具有高抗凝血和溶血栓活性，半衰期長(zhǎng)，穩(wěn)定性高；且具有強(qiáng)抗氧化活性。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案為：

一種抗凝血活性肽，其氨基酸序列為：Phe-Lys-His-Met-Asn-GLu。本發(fā)明制得的抗凝血多肽，具有較高的抗凝血活性，能夠用來(lái)彌補(bǔ)肝素類藥物的缺陷；同時(shí)制得的活性肽可以直接透過胃消化液進(jìn)入小腸，更好的保護(hù)多肽的活性，發(fā)揮高抗凝血的作用；且能夠有效的溶解血栓，當(dāng)濃度達(dá)到1mg/mL及以上時(shí)，有明顯地溶血栓效果。且本發(fā)明人工合成的多肽相比于天然活性肽具有更長(zhǎng)的半衰期，穩(wěn)定性較好。

優(yōu)選地，抗凝血活性肽具有抗凝血和溶血栓功效。

優(yōu)選地，抗凝血活性肽的抗凝血活性＞150ATU/mL。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種抗凝血活性肽在制備血栓性心腦血管疾病藥物中的用途。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種抗凝血活性肽在制備抗凝血產(chǎn)品中的用途。

本發(fā)明還公開了抗凝血活性肽在制備抗凝血和溶血栓功效的功能性食品。

優(yōu)選地，上述功能性食品為粉劑、片劑、口服液或膠囊。

一種抗凝血活性肽衍生物，其序列為：X-Phe-Lys-His-Met-Asn-GLu，其中，端基X為對(duì)羥基肉桂酸或2-氨基-3-(2,3-二羥基苯基)丙酸或2-氨基-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酸。