[發(fā)明專利]一種帕瑞昔布衍生物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011334249.8
• 申請日: 2020-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN112409283A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱加望;王澤根;馮劍波;姚瑤
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州璞正醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D261/08
• 分類號(hào): C07D261/08;C07F9/653;A61P29/00;A61P1/02;A61P19/02;A61K31/42;A61K31/675
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 汪泉

本發(fā)明涉及一種式I所示的帕瑞昔布衍生物及其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶型物、酯或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含其的藥物組合物，其制備方法，及其醫(yī)藥和獸醫(yī)藥物用途，所述式I結(jié)構(gòu)如下：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域，具體涉及一種帕瑞昔布衍生物及其制備方法和藥物的用途。

背景技術(shù)

安全和有效的鎮(zhèn)痛藥仍然是未滿足的市場需求，特別是對于中度至重度疼痛的藥物方面，目前主要有阿片類藥物、麻醉止疼和非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)，但由于這些不同類藥物各自的不良反應(yīng)限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。而特異性的環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制劑，比如專利US5932598所描述的帕瑞昔布(Parecoxib)作為選擇性抑制環(huán)氧酶-2的伐地昔布(Valdecoxib)的前藥，其注射劑在急性中重度疼痛，特別是圍手術(shù)或術(shù)后鎮(zhèn)痛有積極的臨床上應(yīng)用，所述帕瑞昔布和伐地昔布的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

但帕瑞昔布(Parecoxib)在臨床上只能通過深部肌肉緩慢推注、靜脈快速推注或通過已有靜脈通路給藥，且帕瑞昔布與其它藥物在溶液中混合時(shí)可出現(xiàn)沉淀，在溶解或是注射過程中，帕瑞昔布嚴(yán)禁與其它藥物混合。另外,帕瑞昔布注射液配置和存放過程中存在潛在的感染，以及病人必須由醫(yī)院專業(yè)人員每天注射兩次。這些因素極大降低了帕瑞昔布的臨床用藥順應(yīng)性，而改變帕瑞昔布給藥形式為口服用藥將明顯提升患者的用藥順應(yīng)性，具有很好的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種式I所示的帕瑞昔布衍生物及其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶型物、酯或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R選自CH(R¹)O-C(O)-R²、CH(R¹)O-C(O)-OR³、CH(R¹)-O-P(O)-(OR³)₂、CH(R¹)-O-SO₂-OR³；所述R¹獨(dú)立的選自氫、鹵素、和C1-C3烷基；R²獨(dú)立的選自C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基；R³獨(dú)立的選自氫、C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基；且所述R¹、R²、R³可以獨(dú)立地任選被鹵素、羥基、胺基、C1-C3烷代胺基、C1-C3二烷代胺基、C1-C3烷氧基、羧基、氰基取代；

進(jìn)一步地，所述R¹選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基；所述R²選自羥甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基、環(huán)丙基、CH₃OCH₂-、-CH₂F、N(CH₃)₂-CH₂-、NH(CH₃)-CH₂-、NH₂CH₂-；所述R³選自甲基、乙基、異丙基、-CH₂ CH₂Cl；

進(jìn)一步地化合物選自式II、式III、式IV：

其中，R2獨(dú)立的選自C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基；R3獨(dú)立的選自C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基；且所述R2、R3可以獨(dú)立地任選被鹵素、羥基、胺基、C1-C3烷代胺基、C1-C3二烷代胺基、C1-C3烷氧基、羧基、氰基取代；

進(jìn)一步地化合物選自式V：