[發明專利]一種放療增敏用納米級配位聚合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011328923.1
• 申請日: 2020-11-24
• 公開（公告）號: CN112402632B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 胡一橋;吳錦慧;袁阿虎;黃竹勝;汪鈺翔;姚丹
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K51/04
• 分類號: A61K51/04;A61K51/12;A61K41/00;A61P35/00;A61K103/34
• 代理公司: 北京集智東方知識產權代理有限公司 11578
• 代理人: 吳倩

本發明提供了一種放療增敏用納米級配位聚合物的制備方法，Hemin、Gd³⁺和5'?GMP利用超分子自組裝技術制備而成。包括以下步驟：將Hemin以及5'?GMP溶入緩沖液中，混合均勻后，再向其中加入含釓離子的溶液，攪拌后，經離心、洗滌、再離心以及超聲分散即得到納米級配位聚合物Hemin@Gd?NCPs。本發明原料廉價易得，制備工藝過程簡單易操作且可控性好，形成的納米級放療增敏藥物能夠利用能在相對低的放療劑量下利用高序數離子Gd³⁺有效地沉積、散射以及發射X?射線，增加局部放療劑量；改善腫瘤微環境，放大細胞內的氧化應激水平，產生更多的羥基自由基，協同放療增強對腫瘤的殺傷性，達到放療增效的效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地涉及一種放療增敏用納米級配位聚合物及其制備方法和用途。

背景技術

放療(RT)一直是臨床癌癥治療的主流手段，它利用外源的高能電離輻射(例如X射線)產生自由基來破壞腫瘤細胞的DNA。由于其較低的全身副作用和廣譜的療效，目前臨床有超過50％的臨床癌癥患者的治療方案中包含放療。

大量的體外研究證實，放療可通過誘導免疫原性死亡從而實現免疫調節。具體來說，X射線能除了能夠直接引起腫瘤細胞死亡以外還伴隨著腫瘤相關抗原(TAAs)的釋放。其產生的活性氧(ROS)會有效的破壞細胞核的完整性，提高高遷移率族蛋白(HMGB1)的釋放；同時也會進一步增加內質網的ROS水平，導致鈣網蛋白(CRT)的轉位增加，并且還能夠誘導腫瘤細胞自噬，從而增加ATP釋放，潛在地能夠促進樹突狀細胞(DCs)的活化并向腫瘤引流淋巴結的遷移，進而激活T細胞并恢復全身性的抗腫瘤免疫反應，增強放射治療的遠端效應。

然而，放療在臨床上的應用受限于高劑量放療下對腫瘤相鄰正常組織的毒副作用。以及單獨放療誘導的抗腫瘤免疫很難引起全身性的抗腫瘤免疫反應，從1964到2014年的臨床案例中，僅僅只觀察到46例放療引起的“遠端效應”，如此低的遠端效應出現率遠遠不能滿足臨床腫瘤治療的需要。即使放療與免疫檢查點抑制劑等免疫治療手段結合，全身性免疫反應的發生率雖有所提高，但仍有巨大提升地空間。

大量研究文獻表明，一方面由于腫瘤組織對X射線的吸收能力較差以及對輻射存在內源性抵抗，導致RT產生的羥基自由基不足。另一方面，由于氧氣的供需不均，在實體腫瘤部位存在著大量乏氧區域，并且在腫瘤細胞中，過氧化氫(H₂O₂)、超氧自由基(O₂^-)等一系列ROS以高于正常組織濃度生成，導致其代謝失調。癌細胞通常會進一步形成一系列復雜的自適應抗氧化劑，如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽(GSH)，以維持細胞內活性氧(ROS)的平衡，使癌細胞存活，最終導致腫瘤細胞處于高氧化還原環境中(高H₂O₂高GSH)。這就使得RT產生的羥基自由基被GSH消耗，進一步削弱了RT產生ROS的能力，最終導致放射治療的失敗。

因此，我們希望通過安全有效的手段在全腫瘤細胞范圍內增強放療(RT)介導的ROS的生成，除了提高DNA損傷之外，還能夠在多層次誘導損傷相關的分子模式(DAMPs)釋放，增加放療的氧化應激水平，誘導更加強大的免疫原性死亡，從而增加放射治療過程中的原位療效以及遠端效應。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術中存在的缺點，提供了一種原料廉價易得、制備工藝過程簡單易操作且可控性好的放療增敏用納米級配位聚合物。

本發明采用的技術方案為：一種放療增敏用納米級配位聚合物，所述配位聚合物包括含有過氧化物酶活性的氯化血紅素(Hemin)、釓離子(Gd³⁺)和5'-鳥苷酸(5'-GMP)。

優選的，所述Hemin、Gd³⁺和5'-GMP按化學物質的量比為(1～5)：(15～30)：(20～45)。