[發(fā)明專利]一種貝美前列素中間體的酶催化合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011326011.0 | 申請日： | 2020-11-23 |
| 公開（公告）號： | CN112481313B | 公開（公告）日： | 2022-08-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陳本順;石利平;葉金星;徐春濤;張維冰;李大偉;程瑞華;郭炳華;錢若燦;何義;何偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C12P7/22 | 分類號： | C12P7/22 |
| 代理公司： | 南京思拓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32288 | 代理人： | 呂鵬濤 |
| 地址： | 223800 江蘇省宿遷市*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 前列 中間體 催化 合成 方法 | ||
1.一種貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，它包括以下步驟：
（1）在氮氣保護下，將草酰氯和二氯甲烷的混合溶液降溫至-75~-65℃，加入二甲基亞砜和化合物V攪拌反應(yīng)1.5~3h后，再加入三乙胺升溫至-55~-45℃進行反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，加入磷酸二氫鈉進行淬滅反應(yīng)，制備化合物IV；
（2）在氮氣保護下，將（2-氧代-4-苯基丁基）磷酸二甲酯、氯化鋰溶于乙腈中，將得到的混合液降溫至-10~0℃，依次加入N,N-二異丙基乙胺和化合物IV進行化學(xué)反應(yīng)，制備化合物III；
（3）將化合物III溶于甲醇中，與碳酸鉀在20~25℃進行化學(xué)反應(yīng)，制備化合物II；
（4）以化合物II為底物，在酮羰基還原酶丙酮粉、輔酶NADP+、輔酶循環(huán)氫供體NADPH、輔酶循環(huán)酶、助溶劑和緩沖液的存在下，于20~30℃生物催化反應(yīng)生成化合物I，
所述輔酶循環(huán)酶為異丙醇脫氫酶；
所述酮羰基還原酶丙酮粉是由
具體合成路線如下：
。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述化合物V與草酰氯的摩爾比為1:1.1~1.6；化合物V與二甲基亞砜的摩爾比為1:3.5~4.5；化合物V與三乙胺的質(zhì)量體積比為1:2.0~3.0 g/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述化合物V與草酰氯的摩爾比為1:1.4；化合物V與二甲基亞砜的摩爾比為1:3.8；化合物V與三乙胺的質(zhì)量體積比為1:2.5 g/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述（2-氧代-4-苯基丁基）磷酸二甲酯、氯化鋰、N,N-二異丙基乙胺與化合物IV的摩爾比為1:2.0~3.0:1.2~1.8:0.9-1.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述（2-氧代-4-苯基丁基）磷酸二甲酯、氯化鋰、N,N-二異丙基乙胺與化合物IV的摩爾比為1:2.7:1.5:0.96。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（3）中，所述化合物III與碳酸鉀的摩爾比為1:0.7~1.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（3）中，所述化合物III與碳酸鉀的摩爾比為1:0.9。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（4）中，所述化合物II與酮羰基還原酶丙酮粉的質(zhì)量比為1:0.1~1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（4）中，所述化合物II與酮羰基還原酶丙酮粉的質(zhì)量比為1:0.6。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（4）中，所述助溶劑為異丙醇，甲醇或乙醇；所述化合物II與助溶劑的質(zhì)量體積比為1:5~15g/ml。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的貝美前列素中間體的酶催化合成方法，其特征在于，在步驟（4）中，所述助溶劑為異丙醇；所述化合物II與助溶劑的質(zhì)量體積比為1:10 g/ml。
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