[發明專利]含VEGF納米抗體的藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 202011325582.2
• 申請日: 2020-11-23
• 公開（公告）號: CN114522246A
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 萬亞坤;朱敏;蓋軍偉;李光輝;沈曉寧
• 申請（專利權）人: 上海洛啟生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K39/395;A61K9/08;A61K9/06;A61P35/00;A61P27/02;A61P3/10;A61P27/10;A61P27/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 肖艷;徐迅

本發明提供了含VEGF納米抗體的藥物組合物及其用途。具體地，本發明提供了一種藥物組合物，其含有VEGF納米抗體，穿膜肽和藥學上可接受的載體。本發明的藥物組合物能夠有效穿透細胞膜，所含有的穿膜肽能夠顯著促進VEGF納米抗體的細胞膜穿透性。本發明的藥物組合物能夠有效滲透癌細胞、角膜細胞，隨著穿膜肽濃度的提高，VEGF納米抗體對細胞的攝入效果顯著提高，且在高劑量時只有輕微毒性，具有非常好的安全性。

技術領域

本發明涉及生物醫學或生物制藥領域，更具體地涉及一種含VEGF納米抗體的藥物組合物及其用途。

背景技術

細胞穿膜肽(Cell-penetrating Peptides,CPPs)是一類能穿透細胞膜的短鏈多肽。研究發現，CPPs能夠與各種藥物分子結合并將藥物遞送至細胞內。關于CPPs的跨膜和細胞攝取機制，已經諸多實驗和報告進行了解釋，但CPPs進入細胞的確切途徑仍待進一步的研究。目前，研究發現人為設置的條件會影響實驗結果，不同的CPPs進入不同的細胞會有不同的攝取途徑，CPPs所帶的貨物也會對CPPs的內化機制產生影響。值得注意的是，CPPs的內化途徑并不是固定不變的，許多CPPs能夠用多種途徑完成內化。并且，CPPs的內化機制還會隨著自身濃度、細胞組織、攜帶貨物的不同而產生變化。目前研究較多的穿膜肽包括：TAT、Penetratin、Protamine、Transpotan、MPG等。其中Penetratin來源于果蠅觸角蛋白同源結構域，是一條兩親性的穿膜肽，因為具有較好的穿膜效應而被作為一個潛在藥物載體用于各種目的。Penetratin序列中的陽離子氨基酸精氨酸和賴氨酸是發揮穿膜活性的不可替代的位點，如果對它們進行替換或改造會降低穿膜效應，而序列中的色氨酸、苯丙氨酸和異亮氨酸為疏水性氨基酸，可以促進肽與細胞膜脂質的相互作用。文獻Sgolastra F,Deronde BM,Sarapas J M,et al.Designing Mimics of Membrane Active Proteins[J].Accountsof Chemical Research,2013,46(12):2977-87中公開了Penetratin衍生物RQIKIWFQWRRMKWKK，表明疏水殘基對于細胞攝取具有重要作用。中國發明專利CN101355970A公開了Penetratin衍生物RQIKIWFWNRRMKWKK。中國發明專利CN108976288A公開了多種Penetratin衍生物的序列。文獻表明，在Penetratin分子中引入疏水性氨基酸能夠增強Penetratin衍生物對于細胞的穿透能力。

VEGF納米抗體具有穩定性高、水溶性好、人源化簡單、靶向性高、穿透性強等特點，在免疫實驗、診斷與治療中，發揮著超乎想象的巨大功能。如果將VEGF納米抗體與穿膜肽聯合使用，則能提高VEGF納米抗體藥物的利用率，進一步則可能開發出高藥效的VEGF納米抗體抗腫瘤藥物制劑以及通過滴眼式給藥的VEGF納米抗體眼科制劑形式。目前尚未有高藥效、低毒性的VEGF納米抗體與穿膜肽聯用的藥物組合物公開。

因此，開發一種VEGF納米抗體藥物組合物，提高VEGF納米抗體對細胞的攝入效果，具有較好的臨床應用前景，可以為制備藥效高、毒性低的VEGF納米抗體藥物制劑，尤其是對于開發滴眼式藥物制劑奠定良好的基礎。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含VEGF納米抗體的藥物組合物及其用途。

本發明的第一方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有：

(a)抗VEGF納米抗體；

(b)穿膜肽；和

(c)藥學上可接受的載體。

在另一優選例中，所述抗VEGF納米抗體的互補決定區(CDR)為SEQ ID NO:1所示的CDR1、SEQ ID NO:2所示的CDR2、和SEQ ID NO:3所示的CDR3。

在另一優選例中，所述抗VEGF納米抗體的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示。