[發明專利]基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子、制備方法及用途

在審

• 申請號: 202011317514.1
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112341436A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 徐盛濤;徐進宜;謝紹文;孫淵;劉玉林;姚鴻;李新楠;秦帥
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/496
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

1.具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子，結構式如下：

其中：

S基團為芳環、芳雜環、螺環、亞螺環、哌嗪環、哌嗪哌啶環；

L是連接基團，其表示直鏈或支鏈的亞烷基鏈、亞螺環基、1，4-哌嗪亞基或者1，3二炔亞基，或者沒有基團，其中所述直鏈或支鏈的亞烷基鏈的亞烷基鏈可選地被一或多個-O-、-CONH-、NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亞磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基氨基、亞炔基、亞烯基、亞環烷基、亞芳基、亞雜環基或亞雜芳基或它們的任意組合中斷一或多次，其中所述直鏈或支鏈的亞烷基鏈可選地被一或多個取代基取代；

X為-CO-或-C-；

3-(1-羰基異二氫吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮類衍生物為具有泛素化功能CRBN蛋白酶小分子配體。

2.根據權利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子，其特征在于：所述S基團為如下基團：

-NH-，

3.根據權利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子，其特征在于：所述L基團為如下基團：

4.根據權利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子，其特征在于：所述3-(1-羰基異二氫吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮類衍生物為：

5.根據權利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子，為如下任一種：

6.一種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種如權利要求1-5中任一項所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子，及藥學上可接受的載體。

7.一種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種如權利要求1-5中任一項所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子，及藥學上可接受的輔料。

8.權利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子的制備方法，包括如下步驟：

(1)合成苯并咔唑母核：

(2)靶向ALK基團苯并咔唑母核與活性關鍵基團S的共價連接中間體的合成方法：

(3)靶向E3泛素連接酶的3-(1-羰基異二氫吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮類衍生物與市售不同鏈型連接鏈的連接方法：

(4)產物的合成方法

9.權利要求1所述的具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑類蛋白水解靶向嵌合分子在制備預防或治療癌癥藥物中的用途。

10.根據權利要求9的用途，其特征在于：所述的癌癥為肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)、ROS1陽性非小細胞肺癌、MET突變或擴增的肺癌、EGFR突變的非小細胞肺癌、淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、間變性淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、炎癥性肌纖維母細胞瘤、結直腸癌、腦膠質瘤、星形膠質母細胞瘤、急性髓細胞性白血病、卵巢癌。