[發明專利]藥物中間體4-溴-2,3-二羥基苯甲醛的合成方法

有效

• 申請號: 202011311803.0
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112374973B
• 公開（公告）日: 2023-06-30
• 發明（設計）人: 羅紅;劉維文;黃立鵬;劉豪;張菊華;王婷
• 申請（專利權）人: 成都伊諾達博醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C45/00
• 分類號: C07C45/00;C07C45/63;C07C47/565
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了一種藥物中間體4?溴?2,3?二羥基苯甲醛的合成方法。本發明方法以鄰苯二酚為原料，通過無機堿和相轉移催化劑作用下的甲酰化反應和溴代反應，成功合成了4?溴?2,3?二羥基苯甲醛醫藥中間體。本方法具有收率高、副反應少、純度高、合成步驟短、起始物料常規易得、成本低、環境友好的優點，具有良好的工業化應用前景。

技術領域

本發明屬于合成技術領域，具體涉及藥物中間體4-溴-2,3-二羥基苯甲醛的合成方法。

背景技術

4-溴-2,3-二羥基苯甲醛(CAS：73275-98-6)，結構為：其兩個羥基可以關環形成胡椒環衍生物，胡椒環結構單元與抗腫瘤活性密切相關，其衍生物對人類結腸癌細胞和有多重耐藥性的鼻咽癌細胞均有很好的細胞毒活性，其體內藥效也顯示了極好的腫瘤抑制活性。因此，在新藥合成過程中，4-溴-2,3-二羥基苯甲醛是一種非常重要的藥物中間體。

但是，目前未見對4-溴-2,3-二羥基苯甲醛合成方法的報道，且市售的4-溴-2,3-二羥基苯甲醛價格非常高昂，達到了上千美金一克，而且純度普遍只能達到95％～98％，限制了其在藥物合成領域的廣泛應用。

因此，研究一種收率高、副反應少、純度高、合成步驟短、起始物料常規易得、成本低、環境友好的4-溴-2,3-二羥基苯甲醛的合成方法具有重要意義。

發明內容

本發明提供了一種藥物中間體4-溴-2,3-二羥基苯甲醛的合成方法，包括以下步驟：

(1)式I所示鄰苯二酚在相轉移催化劑和堿的作用下，與鹵仿發生反應得到式II所示2,3-二羥基苯甲醛；

(2)式II所示化合物在堿的作用下與溴素發生取代反應得到式III所示4-溴-2,3-二羥基苯甲醛；

反應路線如下：

進一步地，上述步驟(1)所述相轉移催化劑為季銨鹽類催化劑，和/或所述堿為無機堿，和/或所述鹵仿為氯仿。

更進一步地，上述季銨鹽類催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨。

更進一步地，上述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。

進一步地，上述步驟(2)中所述堿為有機堿，優選為胺類化合物。

更進一步地，上述胺類化合物為叔丁胺、二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、三乙烯二胺或四甲基乙二胺。

進一步地，上述步驟(1)中鄰苯二酚與堿、鹵仿的摩爾比為1:(1～3):(2～5)；反應條件為：醇與水的混合溶劑中，于溫度40℃～100℃下反應4～7小時；優選地，所述醇與水的體積比為1:1，反應時間為5～6小時；更優選地，所述醇為甲醇或乙醇。

進一步地，上述步驟(1)還包括以下后處理步驟：調節pH為3～4，乙酸乙酯萃取，濃縮得固體，加入純化劑A，加熱回流，降至室溫攪拌，過濾，烘干濾餅；所述純化劑A選自甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷，優選為甲基叔丁基醚。

進一步地，上述步驟(2)中2,3-二羥基苯甲醛與溴素、堿的摩爾比為1:(1～2):(2～5)；反應條件為：在有機溶劑中，于-10℃～-50℃下反應1～3小時；優選地，所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷，反應時間為2～2.5小時。

進一步地，上述步驟(2)還包括以下后處理步驟：升至室溫，過濾得固體，加入純化劑B，加熱回流，降至室溫攪拌，過濾，烘干得濾餅；所述純化劑B選自石油醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氯甲烷或甲苯，優選為石油醚。