[發(fā)明專利]一種以5-羥色胺鹽酸鹽為原料制備N-甲基-5-羥色胺的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011307768.5
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112300050A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙云現(xiàn);李遷;田俊波;邢瑞靜;賈博碩;趙凱
• 申請（專利權(quán)）人: 保定保利瑞合生物科技有限公司
• 主分類號: C07D209/16
• 分類號: C07D209/16
• 代理公司: 北京盛詢知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11901
• 代理人: 劉靜

本發(fā)明公開一種以5?羥色胺鹽酸鹽為原料制備N?甲基?5?羥色胺的方法，首先采用甲乙酐和5?羥色胺鹽酸鹽進(jìn)行甲酰化反應(yīng)生成伯胺的單甲酰化產(chǎn)物；然后再經(jīng)氫化鋁鋰還原制得N?甲基?5?羥色胺。本發(fā)明使用5?羥色胺鹽酸鹽為原料，經(jīng)伯胺甲酰化和還原氫化，抑制了N,N?二甲基5?羥色胺這種雙甲基化產(chǎn)物的生成，相較于生物提取的方法得到的含N?甲基?5?羥色胺的混合物在產(chǎn)品純度上更具有優(yōu)勢，可提供單一純度較高的N?甲基?5?羥色胺用于醫(yī)學(xué)研究，排除提取物中其它成分對研究結(jié)果的影響，改變了生物提取方法中N?甲基?5?羥色胺有效成分含量低，組分復(fù)雜的現(xiàn)狀。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及N-甲基-5-羥色胺的制備，具體涉及一種以5-羥色胺鹽酸鹽為原料制備N-甲基-5-羥色胺的方法。

背景技術(shù)

中藥蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍(或黑眶蟾蜍)耳后腺和皮膚腺的干燥分泌物。蟾酥注射液目前已用于臨床，蟾酥注射液是采用先進(jìn)的科學(xué)工藝從蟾蜍科動物皮膚腺、耳后腺分泌物中提煉，是采用具有生理活性的水溶性吲哚堿衍生物精制而成，蟾酥注射液清熱解毒，用于急性、慢性化膿性感染；亦可作為抗腫瘤輔助用藥。為了分析蟾酥注射液的化學(xué)成分，已有學(xué)者對蟾酥水溶性部分進(jìn)行了化學(xué)成分研究。將蟾酥水溶性部分經(jīng)樹脂柱、制備薄層色譜和高效液相色譜分離，再通過理化性質(zhì)分析和光譜質(zhì)譜數(shù)據(jù)解析，確定其內(nèi)含有蟾毒色胺、蟾毒色胺內(nèi)鹽、5-羥色胺、和N-甲基-5-羥色胺，此類化合物具有很強(qiáng)的生物活性。

在動物體中發(fā)現(xiàn)的N-甲基-5-羥色胺具有高生物活性，但現(xiàn)有技術(shù)中未見有高純度的N-甲基-5-羥色胺被提取制備，以5-羥色胺鹽酸鹽為底物反應(yīng)合成N-甲基-5-羥色胺的方法少有報道，因5-羥色胺鹽酸鹽反應(yīng)基團(tuán)為伯胺-NH₂，按照經(jīng)典Eschweiler-clark甲基化反應(yīng)，伯胺用甲醛和甲酸進(jìn)行還原甲基化，其中甲酸作為還原劑是氫供體。此法所用試劑廉價易得實驗操作簡單，但此反應(yīng)生成仲胺后，會繼續(xù)與HCOOH/HCHO作用，繼而生成叔胺化合物，使得反應(yīng)不易控制在單甲基取代階段。專利CN 102219725 B中提到的以5-羥色胺鹽酸鹽為原料，采用甲醛水溶液和氰基硼氫化鈉進(jìn)行甲基化的方法，得到的N,N-二甲基-5-羥色胺也是伯胺雙甲基化產(chǎn)物。

綜上所述，以化學(xué)反應(yīng)合成難以得到成分單一的伯胺單甲基化產(chǎn)物，會同時生成N,N-二甲基-5-羥色胺這種雙甲基化的產(chǎn)物，在后處理分離過程中難以得到高純度的N-甲基-5-羥色胺。因此，提供一種可以制備高純度N-甲基-5-羥色胺化合物的方法，便于醫(yī)學(xué)研究人員更好的進(jìn)行藥物藥理實驗，并為其得以產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)顯得尤為必要。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種以5-羥色胺鹽酸鹽為原料制備N-甲基-5-羥色胺的方法，使用5-羥色胺鹽酸鹽為原料，經(jīng)伯胺甲酰化和還原氫化，以得到高純度的N-甲基-5-羥色胺化合物，改變生物提取方法中N-甲基-5-羥色胺有效成分含量低，組分復(fù)雜的現(xiàn)狀。

本發(fā)明提供一種以5-羥色胺鹽酸鹽為原料制備N-甲基-5-羥色胺的方法，首先采用甲乙酐和5-羥色胺鹽酸鹽進(jìn)行甲酰化反應(yīng)生成伯胺的單甲酰化產(chǎn)物；然后再經(jīng)氫化鋁鋰還原制得N-甲基-5-羥色胺。

進(jìn)一步地，包括以下步驟：

(1)將5-羥色胺鹽酸鹽溶于第一有機(jī)溶劑中，加入吡啶，攪拌反應(yīng)得反應(yīng)液a；

(2)將步驟(1)制得的反應(yīng)液a降至10℃，滴加甲乙酐溶液，滴加完畢后保持溶液溫度10-15℃反應(yīng)得反應(yīng)液b；

(3)攪拌條件下向步驟(2)所得反應(yīng)液b中加入水，然后用二氯甲烷萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)所得二氯甲烷相得到含化合物(A)的棕黃色粘稠狀物，即為伯胺的單甲酰化產(chǎn)物；反應(yīng)過程如下：

(4)將步驟(3)所得含化合物(A)的棕黃色粘稠狀物置于第二有機(jī)溶劑中，攪拌反應(yīng)得反應(yīng)液c；