[發明專利]一種用于治療腦卒中的含硫雜環化合物

有效

• 申請號: 202011304739.3
• 申請日: 2020-11-19
• 公開（公告）號: CN112266382B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 任力杰;譚回;胡詩雨;馮宏業;王洋;雷志浩
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院（深圳市轉化醫學研究院）
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/427;A61P9/10
• 代理公司: 西安鼎邁知識產權代理事務所(普通合伙) 61263
• 代理人: 李振瑞

本發明涉及一種預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中的化合物，其在小鼠腦缺血再灌注試驗中，顯示出良好的治療活性，其能夠顯著降低腦梗塞比例，能夠用于預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種預防和治療腦卒中特別是缺血性腦卒中的化合物，本發明還涉及所述化合物的制備方法、藥物組合物及用途。

背景技術

第三次國民死因調查結果證實腦卒中已成為我國第一位死因，且年增長率超過8.7％，已嚴重影響國人生命健康。腦卒中主要分為缺血性卒中?(Ischemic?stroke，IS)和出血性卒中(Hemorrhagic?stroke，HS)兩類，其中IS型病患占總發病患者的四分之三，是腦卒中致病的主要類型。IS救治的關鍵是“早診斷早干預”，目前的各種治療均試圖通過早期梗死腦組織血流再通來挽救缺血的腦組織，但其短暫的“治療時間窗”阻礙了該治療方式的推廣。對于諸多患者，特別是在醫療條件相對落后、卒中救治體系相對薄弱的貧困和基層地區，患者就醫時往往已經超出“治療時間窗”，現有溶栓治療已遠遠無法達到有效救治的目的。因此，亟待尋求高效、便于推廣的IS救治方法。

目前的藥物治療腦卒中旨在阻斷缺血導致的神經元壞死、延長耐受性缺血時間和治療時間窗，增強神經元生存能力，逆轉半暗帶，減少梗死體積，促進神經功能恢復。

依達拉奉是由日本三菱東京株式會社開發的一種新型神經保護劑，是一種強效的自由基清除劑，于2001年在日本上市，用于治療腦梗塞引起的神經病變，鑒于依達拉奉的抗氧化作用，其對缺血性腦卒中有良好的治療效果。

CN1849310A報道了一種噻唑類衍生物，能夠作為大麻素受體調節劑，用于腦卒中、腦缺血、中風、顱腦損傷等腦部神經疾病。因此，本發明人通過分子拼合原理，將依達拉奉和噻唑類衍生物引入同一分子結構中，并通過小鼠腦缺血再灌注試驗，篩選出一個具有潛在治療腦卒中活性的化合物。

綜上所述，雖然各種化學藥和天然藥物處于不同研究階段，但目前上市的治療腦卒中藥物中尚未有將依達拉奉和噻唑片段拼接的藥物。因此，開發和研究具有治療腦卒中活性的新化合物具有重要的臨床意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：

本發明的第一個方面，是提供一種式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽，其具有如下結構：

優選地，所述藥學上可接受的鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽等等；

本發明的另一方面提供一種制備式I化合物的方法，其合成路線如下：

化合物2與化合物3在縮合試劑作用下反應生成式I化合物。

具體反應步驟如下：將化合物2、7-氮雜-1-羥基苯并三唑(HOAt)、7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、二異丙基乙胺?(DIPEA)以及二氯甲烷加入到反應瓶中，攪拌15-30min，加入化合物3的二氯甲烷溶液，室溫下攪拌反應10-15h，經后處理得到目標產物I。

優選地，化合物2與化合物3的投料摩爾比為1-2:1，優選為1.5:1。

本發明的另一方面提供一種藥物組合物，其包含式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑。

本發明另一方面涉及一種式I化合物及其藥學上可接受的鹽或包含其藥物組合物在制備治療腦卒中的藥物中的應用；優選地，所述腦卒中為缺血性腦卒中。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

(1)本發明提供了一類新的具有含硫雜環的治療腦卒中化合物，拓寬了現有腦卒中治療化合物的范圍，可作為先導化合物繼續優化；