[發明專利]一種2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制備方法

在審

• 申請號: 202011299802.9
• 申請日: 2020-11-19
• 公開（公告）號: CN114516840A
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 董來山;何長林;瞿子偉;倪衛星;梁然植
• 申請（專利權）人: 安徽修一制藥有限公司;揚州一洋制藥有限公司
• 主分類號: C07D237/18
• 分類號: C07D237/18
• 代理公司: 江蘇縱聯律師事務所 32253
• 代理人: 范淦彬

本發明涉及一種2?[(6?氯噠嗪?3?基)硫代]?N,N?二乙基乙酰胺的制備方法，所述的方法包括如下步驟：（1）3?氯?6?巰基噠嗪的制備，用硫化鈉和硫磺對3,6?二氯噠嗪進行巰基化；（2）2?[(6?氯噠嗪?3?基)硫代]?N,N?二乙基乙酰胺粗品的制備，由3?氯?6?巰基噠嗪與N,N?二乙基氯代乙酰胺進行縮合反應；（3）精制；（4）干燥、粉碎。采用該方法制備2?[(6?氯噠嗪?3?基)硫代]?N,N?二乙基乙酰胺，操作簡便、收率高，制得的成品純度高、有關物質的含量少。

技術領域

本發明涉及一種雜環化合物的的制備方法，尤其涉及一種含雜原子的二嗪環類化合物的制備方法。

背景技術

2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺（2-((6-chloropyridazin-3-yl)thio)-N,N-diethylacetamide），又名2-[(6-氯-3-噠嗪基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，英文名Azintamide，結構式如下：

。

2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺是一種強效利膽藥，目前主要以復方制劑上市銷售。

關于2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的合成，德國專利文獻DE1188604披露了一種方法，即將3-氯-6-巰基噠嗪用氫氧化鈉溶液溶解，然后與氯乙酸二乙酰胺在60℃的條件下進行縮合反應；然后將反應溶液冷卻，抽濾出所得晶體，并將濾液用乙酸乙酯萃取；蒸發乙酸乙酯，蒸發殘余物與晶體合并，用苯進行重結晶。后續技術文獻大抵都采用類似的合成路線，譬如中國專利文獻CN108218790A和非專利文獻《阿嗪米特的合成及質量控制》（梅之南等，中國現代應用藥學雜質，2007年8月第24卷第4期，295-301頁）。上述兩份技術文獻披露的合成路線，均以3,6-二氯噠嗪為起始原料，經巰基取代，然后與N,N-二乙基氯代乙酰胺進行縮合反應。兩者的差別之處主要在于具體的反應條件和其它技術細節（純化的方法、結晶的方法等）不同，譬如，中國專利文獻CN108218790A披露了在反應體系中加入亞硫酸鈉可以抑制氧化副反應的發生，但在反應體系內加入過多的物質，不可避免的會增加雜質，為后續的純化帶來困難。

藥物不同于其它化工產品，即使是極微量的雜質成分，也有可能給臨床用藥的安全性、有效性、質量可控性等方面帶來風險。因此，除了關注收率、純度等常規指標外，藥物合成過程中還需要采取技術手段對有關物質進行特別的控制，包括研究有關物質的種類及其限度等。

關于2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺原料藥中有關物質的種類及其控制方法，現有技術中未見有披露。申請人通過研究發現，只要采用上述合成路線（即以3,6-二氯噠嗪為起始原料，經巰基取代，然后與N,N-二乙基氯代乙酰胺進行縮合反應），就不可避免的會引入一些有關物質（詳細試驗數據參見下文發明內容），因此如何減少2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺原料藥合成過程中產生的特定雜質成為亟待解決的技術難題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的方法，采用該方法制備2-[(6-氯噠嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，操作簡便、收率高，制得的成品純度高、有關物質的含量少。

為了解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

（1）3-氯-6-巰基噠嗪的制備

向反應釜內加入300±10份的水，加入硫化鈉113±1份、硫磺2.5±0.4份；升溫至45±5℃，保溫2±0.2小時；然后在45±5℃的控溫條件下，分批向反應釜加入3,6-二氯噠嗪共計75±1份；加完后，在45±5℃的條件下保溫攪拌6±0.2小時；保溫結束，降溫至25±5℃；向反應釜中滴加冰醋酸，調節pH值至4-5；固液分離，取固體，加入390±10份飲用水，15±5℃條件下打漿25-35分鐘；固液分離，取固體，得中間體Ⅰ；