[發明專利]一種積雪草苷-殼聚糖-海藻酸鈉微球、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202011297733.8
• 申請日: 2020-11-19
• 公開（公告）號: CN112315943B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 孔松芝;權維燕;蔡婷婷;李思東;郭家棋;葉偉霞
• 申請（專利權）人: 廣東海洋大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K9/50;A61K9/19;A61K47/36;A61K31/7024;A61P17/02
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產權代理事務所(普通合伙) 11562
• 代理人: 王穎

本發明公開了一種積雪草苷?殼聚糖?海藻酸鈉微球、制備方法及其應用，屬于生物醫用材料技術領域，該微球是采用乳化交聯法制備，最后冷凍干燥得到，制備方法包括以下步驟：1)分別制備海藻酸鈉溶液和積雪草苷?殼聚糖醋酸溶液；2)將海藻酸鈉溶液緩慢均勻地滴加到油相中，高速攪拌形成初乳；3)將積雪草苷?殼聚糖醋酸溶液緩慢均勻地滴加到初乳中，攪拌，充分乳化；4)緩慢均勻地滴加甘油醛溶液交聯固化后，離心，沉淀物依次用石油醚洗滌、無水乙醇洗滌，真空冷凍干燥，即得積雪草苷?海藻酸鈉?殼聚糖微球的淺黃色粉末。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料技術領域，特別是涉及一種積雪草苷-殼聚糖-海藻酸鈉微球、制備方法及其應用。

背景技術

積雪草苷(Asiaticoside，AS)是一種三萜皂苷類化合物，是中藥積雪草的主要活性成分，具有促進創傷愈合、抗肥厚性瘢痕的優良作用；此外，研究人員通過膠原誘導小鼠關節炎的實驗發現，積雪草苷能夠抑制小鼠關節炎的產生，具體作用機制可能是通過抑制COX-2的表達，降低IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達和釋放，以抑制淋巴細胞的增殖，從而抑制免疫反應的發生。研究人員在脂多糖誘導大鼠發熱的實驗中發現積雪草苷能夠通過抑制COX-2的表達，抑制MPO等炎癥因子的表達和分泌，促進HO-1等炎癥保護因子的表達和活性，從而抑制炎癥反應的發生；同時，積雪草苷還能夠抑制制熱介質PGE2的積累，從而達到抑制脂多糖誘導大鼠發熱導致炎癥反應發生的作用。此外，已有研究還表明積雪草苷可以在創傷愈合過程中促進成纖維細胞增生以及細胞外基質的合成，并且使羥基脯氨酸含量增加，改善表皮生長、膠原蛋白和皮膚生長，促進雞胚絨毛脲囊膜模型血管新生?；谝陨现T多研究，當前AS多以皮膚涂布給藥的方式用于防治與衰老相關的慢性炎癥和由此引起的疾病，尤其用于過敏性疾病、皮膚色素沉著異常、皮膚血管過度形成或炎性裂傷，以及調節皮膚組織內穩態的防治。

殼聚糖(CS)是由甲殼素脫乙?；蟮玫降暮写罅堪被木坳栯x子多糖，具有良好的生物相容性、無毒、可生物降解性。海藻酸鈉(SA)是從海洋生物褐藻中提取的含有羧基的聚陰離子多糖，具有良好的生物黏性、可生物降解性。殼聚糖的氨基和海藻酸鈉的羧基通過正負電荷吸引形成的聚電解質復合物，具有止血、抗炎、促進創面修復的作用。而海藻酸鈉-殼聚糖微球則是一種具有緩釋作用的新型制劑，通過控制藥物的釋放速度從而達到緩控釋和延長藥效的目的，同時保護藥物免受酶降解的影響，起到提高藥物生物利用度的作用；同時，還可將治療指數低、水溶性差、性質不穩定的藥物包載其內，以使藥物濃集于靶區，增強療效，降低毒副作用。但傳統的乳化交聯法制備的微球由于使用了戊二醛等有毒的交聯劑，使得其應用受到限制。若AS能以天然海藻酸鈉-殼聚糖微球為載體，使用無毒的甘油醛作為新型交聯劑，有望減小微球的毒性，并實現其對病灶的持續給藥，協同療效，并降低藥物突釋而反復給藥對病人帶來的痛苦，進而減小藥物不良反應。

發明內容

本發明針對目前積雪草苷的生物利用度低以及微球的制備方法的不足，即使用戊二醛等有毒交聯劑引起的微球毒性，提供一種積雪草苷-殼聚糖-海藻酸鈉微球的制備方法。本發明選擇用海藻酸鈉-殼聚糖微球包載AS，采用乳化交聯法制備積雪草苷-海藻酸鈉-殼聚糖微球，旨在整合AS與海藻酸鈉-殼聚糖的性能優勢，為提出AS新的給藥劑型提供一定的方法依據。

為實現上述目的，本發明提供了如下方案：

本發明提供一種積雪草苷-殼聚糖-海藻酸鈉微球的制備方法，包括以下步驟：采用乳化交聯法制備積雪草苷-殼聚糖-海藻酸鈉微球，冷凍干燥即可。

作為本發明的進一步改進，所述制備方法，具體包括以下步驟：

(a)將殼聚糖加入到體積分數為1-3％的冰醋酸溶液中溶解殼聚糖，制備殼聚糖醋酸溶液；用無水乙醇溶解積雪草苷得到積雪草苷溶液；將殼聚糖水溶液與積雪草苷溶液混合，攪勻，待乙醇揮發完，加入無水氯化鈣，即得含氯化鈣的積雪草苷-殼聚糖醋酸溶液；