[發(fā)明專利]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧美沙坦酯精制方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011293466.7
• 申請(qǐng)日: 2020-11-18
• 公開（公告）號(hào): CN112321575B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張瑞蘭;焦廣飛;羅炳華;鄧國(guó)權(quán);鄧志平;鄧志明;鄧志清;陳維林;盧漢翔;張以松
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建天泉藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧美沙坦酯精制方法。該方法以奧美沙坦酯粗品為原料，經(jīng)異丙醇溶解，活性炭脫色，過濾，冷卻析晶，抽濾，濾餅洗滌，干燥等步驟，最終得到奧美沙坦酯精品。本方法避免使用毒性較大的二類有機(jī)溶劑和閃電極低、極易燃燒爆炸的有機(jī)溶劑，不僅提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，而且極大提高了本發(fā)明在實(shí)際操作中的安全性，而且操作簡(jiǎn)單，有機(jī)殘留少，收率高，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑可回收利用，廢液排放少，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧美沙坦酯精制方法。

背景技術(shù)

奧美沙坦酯（olmesartan?medoxomil），是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，口服后通過胃腸道吸收可迅速完全脫脂為活性代謝物奧美沙坦，可阻斷血管緊張素Ⅱ同血管平滑肌AT1受體的結(jié)合。奧美沙坦酯是由日本三共株式會(huì)社研制，2002年5月在美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，同年8月在德國(guó)批準(zhǔn)并在10月初上市，2006年8月在我國(guó)上市。該藥對(duì)不同程度的高血壓病人均有很好的療效，同時(shí)與其它的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比，具有劑量小、起效快、降壓作用更強(qiáng)而持久、不良反應(yīng)的發(fā)生率低等明顯優(yōu)點(diǎn)。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)奧美沙坦酯的合成方法研究較多，但關(guān)于奧美沙坦酯精制方法的報(bào)道不多。專利CN108658954A公開了一種高純度奧美沙坦酯的精制方法，該精制方法使用丙酮、乙醇或甲醇作為奧美沙坦酯的重結(jié)晶溶劑和洗滌溶劑，此方法中奧美沙坦酯易與結(jié)晶溶劑如丙酮形成溶劑化合物，造成成品當(dāng)中結(jié)晶溶劑殘留較大，不易去除。雖然專利CN102558161B公開了一種采用丙酮與水混合液精制奧美沙坦酯的工藝，其報(bào)道稱丙酮?dú)埩艨山档椭?000ppm以下，但由于水分的存在，產(chǎn)品不易烘干，同時(shí)丙酮與水的混合溶劑對(duì)奧美沙坦酯溶解性好，產(chǎn)品不易析出，重結(jié)晶收率較低，而且丙酮與水的混合液不易回收利用。專利CN105130968A公開了一種奧美沙坦酯的純化方法，該方法使用乙醇、丙酮或乙腈中溶解奧美沙坦酯粗品，然后滴加甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚進(jìn)行冷卻析晶，此方法使用的甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚閃點(diǎn)很低，極易燃燒爆炸，存在較大安全隱患，混合析晶有機(jī)溶液同樣存在回收再利用困難問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN107663199A公開了一種奧美沙坦酯的精制方法，該方法使用二氯甲烷、氯仿做溶劑。另外，上述這些精制純化中使用的甲醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿（三氯甲烷）均被中國(guó)藥典2020年版四部通則0861列為藥品中常見的殘留溶劑的第二類有機(jī)溶劑，毒性較大，容易殘留到產(chǎn)品中，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。陳煒（中國(guó)碩士學(xué)位論文，2019年，29～30）報(bào)道了通過奧美沙坦酯在丙酮溶液析晶過程中加入乙酸乙酯攪拌析晶，可以達(dá)到丙酮與乙酸乙酯殘留均小于1000ppm。但該方法乙酸乙酯的添加量對(duì)收率影響較大，最大回收率不到80%，另外，也存在有機(jī)混合析晶液不易回收利用問題，不適宜用于工業(yè)化生產(chǎn)。雖然專利CN102850333A?公開了奧美沙坦酯晶體及其制備方法，其中該方法先用異丙醇溶解奧美沙坦酯，再向溶液中滴加水，降溫析晶，獲得熔點(diǎn)為182~185℃的奧美沙坦酯新晶型，但該方法存在同樣存在混合溶劑難回收；由于水分的存在，產(chǎn)品不易烘干；回收率低（83.4%）；方法僅為實(shí)驗(yàn)室制備方法，對(duì)溫度、時(shí)間等均沒有控制，必然導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問題，而且該方法沒有講述產(chǎn)品中異丙醇?xì)埩袅浚虼嗽摲椒ㄒ膊贿m于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧美沙坦酯精制方法，本方法避免使用毒性較大的二類有機(jī)溶劑和閃點(diǎn)極低、極易燃燒爆炸的有機(jī)溶劑，操作簡(jiǎn)單，安全可靠，有機(jī)殘留少，收率高，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑可回收利用，廢液排放少，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是通過如下方式實(shí)現(xiàn)的：

一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧美沙坦酯精制方法，其包括如下步驟：

a）在溶解罐中加入奧美沙坦酯粗品和異丙醇，攪拌、加熱回流至完全溶解；

b）向步驟a）獲得的溶液中加入藥用活性炭，進(jìn)行脫色，過濾，收集濾液至結(jié)晶罐；