[發明專利]基于分子指紋和多靶點蛋白的協同抗癌藥物組合識別方法

有效

• 申請號: 202011290851.6
• 申請日: 2020-11-17
• 公開（公告）號: CN112382347B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 於東軍;莊馳
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G06K9/62;G06N3/04;G06N3/08
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 岑丹

本發明提出了一種基于分子指紋和多靶點蛋白的協同抗癌藥物組合識別方法，首先使用ChemoPy工具包進行藥物化合物分子指紋特征計算，然后利用PSI?BLAST和PSI?PRED軟件對癌細胞系的多治療靶點蛋白進行特征抽取；在此基礎上，將藥物化合物分子指紋特征和癌細胞系的多治療靶點蛋白特征輸入兩階段深度卷積神經網絡，以多分類交叉熵損失函數作為目標進行網絡訓練及預測。本發明提高了協同抗癌藥物組合的預測精度，加快了協同抗癌藥物組合的識別速度。

技術領域

本發明屬于生物信息學藥物疾病作用分析技術，具體為一種基于分子指紋和多靶點蛋白的協同抗癌藥物組合識別方法。

背景技術

藥物協同作用是指藥物組合作用時療效超出各成分藥單獨作用時的療效之和。隨著人類對于癌癥等重大疾病的致病因素及治療途徑的進一步認知，組合用藥方法正以其副作用低、療效持久的特點成為癌癥治療中的主流用藥方式。藥物組合的相互作用根據療效可劃分為加性作用、拮抗作用、協同作用。識別藥物與藥物之間的相互作用，特別是協同作用，對于最大限度地發揮藥物治療效果具有重要意義。

傳統的臨床分析等濕實驗方法借助藥理學相似性分析、臨床副作用分析等數據進行協同藥物組合的手動篩查。該方法具有成本高昂、實驗周期長的重大缺陷，面對數以萬計的新型小分子化合物顯得力不從心。

迄今為止，國內外的研究者提出了各種協同藥物組合的自動化預測方法，這些方法從原理上可以大致分為兩類：基于系統生物學的方法和基于機器學習的方法。

基于系統生物學的協同藥物組合預測方法主要是采用數學建模的方法結合系統生物學知識，對細胞內的網絡狀態和結構進行建模并預測協同藥物組合。具體而言，可依據藥物化合物的藥理學相似性對藥物進行打分，并結合藥物的部分劑量-反應數據，進行組合作用曲線的擬合。根據擬合出的組合作用曲線，判斷該藥物組合方式是否具有協同作用。如目前常用的協同作用得分軟件TIMMA-R，通常就是采用系統生物學方法，利用Loewe可加性對協同藥物組合得分進行計算的。但是，基于系統生物學的協同作用預測方法需要事先通過實驗方式了解大量關于細胞及藥物作用關系的先驗信息，而且先驗信息的豐富程度極大地影響著該方法的預測精確度。因此基于系統生物學的協同作用預測方法的泛化性有待提高。

近年來，機器學習、深度學習技術的發展，給生物信息學領域帶來了巨大的變革。基于矩陣分解、深度神經網絡等方法的計算模型被應用于協同藥物組合發現領域并取得了豐碩成果。芬蘭的研究人員采用基于矩陣分解的機器學習方法，實現了針對癌癥、瘧疾、埃博拉等多個重大疾病的協同藥物組合的高精度預測模型；基于矩陣分解的方法的預測性能同樣嚴重依賴于先驗數據集的豐富程度，而且易受到噪聲干擾；若數據集中存在少量數據異常點，則基于矩陣分解的方法的預測性能將會顯著降低。中國的研究人員采用基于深度神經網絡的方法，結合門控循環單元及卷積單元進行協同作用預測，該方法實現了對于藥物與疾病間作用關系的準確分析，但門控循環單元的引入帶來了模型復雜度的顯著提升，預測非常耗時。

發明內容

本發明的目的在于提出了一種基于分子指紋和多靶點蛋白的協同抗癌藥物組合識別方法。

實現本發明目的的技術方案為：一種基于分子指紋和多靶點蛋白的協同抗癌藥物組合識別方法，具體步驟為：

步驟1：計算藥物化合物的分子指紋特征；

步驟2：查詢與癌細胞系相關的治療靶點基因的治療靶點蛋白序列，根據各治療靶點蛋白序列獲得蛋白序列的位置特異性得分矩陣和蛋白質二級結構得分，并將位置特異性得分矩陣和蛋白質二級結構得分串聯得到癌細胞系的多靶點蛋白特征；

步驟3：將多靶點蛋白特征輸入深度卷積神經網絡進行訓練，所述深度卷積神經網絡包括第一階段的卷積神經網絡、第二階段的深度神經網絡以及Softmax分類層，所述第一階段的卷積神經網絡對多靶點蛋白特征進行卷積運算，卷積運算的輸出和藥物化合物的分子指紋特征進行串聯后輸入第二階段的深度神經網絡進行預測識別；