[發明專利]反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇合成方法

有效

• 申請號: 202011290061.8
• 申請日: 2020-11-18
• 公開（公告）號: CN112341406B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發明（設計）人: 薛多清;楊俊杰;楊軍;吳勇
• 申請（專利權）人: 韶遠科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 任霜

本發明涉及有機合成技術領域，提供了一種反式?4?[4?(3?甲氧基?4?硝基苯基)?1?哌嗪基]金剛烷?1?醇的合成方法。本發明以2?硝基?5?氟苯甲醚為起始原料，通過三步親核取代反應制備得到反式?4?[4?(3?甲氧基?4?硝基苯基)?1?哌嗪基]金剛烷?1?醇。本發明提供的合成方法步驟簡單、容易操作、不易生成順式異構體、產物收率高、純度高、容易放大生產。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇合成方法。

背景技術

反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇是一種重要的醫藥中間體，常被用于治療癌癥的藥物研發中。

目前，反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇的常用合成方案為：先合成2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)硝基苯，然后用5-羥基金剛烷-2-酮進行還原胺化反應。但是，這種方法制備得到的產物中存在順反異構體，順式產物在后續純化中很難除去，所得產物純度低(僅為95％左右)，且反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇收率低(僅為10％左右)，不利于工業放大生產。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇的合成方法。本發明提供的合成方法步驟簡單，不易出現順式異構體、產物收率高、純度高、容易進行放大生產。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇的合成方法，包括以下步驟：

(1)在堿性化合物作用下，將2-硝基-5-氟苯甲醚和二乙醇胺進行第一親核取代反應，得到2-[N-(2-羥乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯胺]乙醇；

(2)在堿性化合物作用下，將所述2-[N-(2-羥乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯胺]乙醇和氯化亞砜進行第二親核取代反應，得到雙-(2-氯乙基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-胺；

(3)在堿性化合物和碘化鉀作用下，將所述雙-(2-氯乙基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-胺和反式-4-氨基金剛烷-1-醇進行第三親核取代反應，得到反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金剛烷-1-醇。

優選的，所述步驟(1)～(3)中的堿性化合物獨立地包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、三乙胺和二異丙基乙基胺中的一種或幾種。

優選的，所述步驟(1)中2-硝基-5-氟苯甲醚、二乙醇胺和堿性化合物的摩爾比為1:(3～3.5):(1～1.2)；

所述第一親核取代反應用溶劑包括二甲基亞砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或幾種；

所述第一親核取代反應的溫度為55～65℃，時間為40～48h。

優選的，所述第一親核取代反應完成后，還包括將所得產物料液進行后處理，所述后處理包括以下步驟：

將第一親核取代反應產物料液和中性鹽水溶液混合，然后依次進行攪拌和離心，得到粗品；

將所述粗品和水混合后依次進行打漿和離心，將所得固體產物干燥，得到2-[N-(2-羥乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯胺]乙醇。

優選的，所述步驟(2)中2-[N-(2-羥乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯胺]乙醇、氯化亞砜和堿性化合物的摩爾比為1:(3～3.5):(1～1.5)；

所述第二親核取代反應用溶劑包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈和甲基叔丁基醚中的一種或幾種；