[發明專利]雙靶點激動劑多肽治療ANIT介導的PBC及其相關的肝纖維化

在審

• 申請號: 202011285180.4
• 申請日: 2020-11-17
• 公開（公告）號: CN112472794A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 歐陽建梅;劉琦
• 申請（專利權）人: 深圳市圖微安創科技開發有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61P1/16;C07K14/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 王玉雙;張燕華

1.雙靶點激動劑多肽在制備用于預防或治療ANIT介導的PBC及其相關的肝纖維化藥物中的應用，所述雙靶點激動劑多肽具有以下氨基酸序列表示的母體肽：

His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-COR1

其中，R₁＝-NH₂；

Xaa2＝Aib或D-Ser；

Xaa10＝Lys或Tyr；

Xaa13＝Lys或Tyr；

Xaa16＝Glu或Lys；

Xaa17＝Lys或Arg；

Xaa18＝Arg或Ala；

Xaa20＝His，Gln或Lys；

Xaa21＝Asp或Glu；

Xaa23＝IIe或Val；

Xaa24＝Glu或Gln；

Xaa27＝Met，Leu或Nle；

Xaa28＝Asn，Asp或Arg；

Xaa29＝Gly或Thr。

2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一個為Lys，所述至少一個Lys或所述氨基酸序列的第12位Lys的側鏈與親脂性的取代基相連接，所述連接方式為所述親脂性的取代基以其羧基與橋接基團的氨基形成酰胺鍵，所述橋接基團的羧基與所述母體肽的Lys的N-末端殘基形成酰胺鍵以連接到所述母體肽上，所述橋接基團為Glu，Asp和/或(PEG)_m，其中m為2-10的整數；所述親脂性的取代基為選自CH₃(CH₂)_nCO-或HOOC(CH₂)_nCO-的酰基，其中n是10-24的整數。

3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述橋接基團為Glu-(PEG)_m或Asp-(PEG)_m或(PEG)_m。

4.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述橋接基團在所述氨基酸序列的殘基對12與16、16與20、17與21或者20與24側鏈之間形成分子橋。

5.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，與所述親脂性的取代基連接的Lys被HomoLys、Orn、Dap或Dab代替。

6.根據權利要求2-5中任一項所述的應用，其特征在于，當所述氨基酸序列的第10、12、16、17或20位為Lys時，所述Lys側鏈與所述親脂性取代基及所述橋接基團連接為下述結構之一：

7.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述母體肽的氨基酸序列選自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13，SEQID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25母體肽的氨基酸序列。

8.一種藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1-7任一項所述的雙靶點激動劑多肽和至少一種藥學上可接受的藥用載體和/或輔料。

9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、糖衣片劑、粒劑、口服溶液、糖漿、用于皮膚表面的油膏和藥貼、氣霧劑、鼻噴劑以及用于注射的無菌溶液中的至少一種劑型。