[發明專利]一種5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯的制備工藝

在審

• 申請號: 202011285173.4
• 申請日: 2020-11-17
• 公開（公告）號: CN112430224A
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 陳紅斌;祝金玲
• 申請（專利權）人: 江西國化實業有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33
• 代理公司: 蘇州潤桐嘉業知識產權代理有限公司 32261
• 代理人: 曾詠生

本發明公開了一種5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2甲基?D?核糖?r?內酯的制備工藝，包括準備原材料。本發明通過準備原材料、生成(S)?2?苯氧基?氯?磷酰基氨基丙酸異丙酯、生成外消旋(S)?2?[(4?三氟甲基?苯氧基)?苯氧基?磷酰基氨基]丙酸異丙酯、析出(S)?2?[(S)?(4?三氟甲基?苯氧基)?苯氧基?磷酰基氨基]丙酸異丙酯與生成3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2甲基?D?核糖?r?內酯實現對5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2甲基?D?核糖?r?內酯的制備，使用原材料4?三氟甲基苯酚，為工業化生產的安全進行提供有力保障，降低了生產成本，工業化生產增加了安全性，且后續通過靜置、離心、過濾得到高純度的3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2甲基?D?核糖?r?內酯。

技術領域

本發明涉及5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯生產技術領域，具體為一種5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯的制備工藝。

背景技術

丙型病毒性肝炎，系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病，主要經血源性傳播，臨床表現有發熱、消化道癥狀及肝功能異常等，與乙型肝炎類似，但較輕，多數病例呈亞臨床型，慢性化程度較為嚴重，也可導致暴發性肝衰竭，多見于與其他病毒合并感染者，NS5BRdRp是HCV復制過程中的關鍵酶，是從單鏈病毒RNA合成雙鏈RNA所必需的，此外，人類細胞中不表達與NS5BRdRp功能相近的酶，使針對NS5BRdRp的抑制劑具有良好的選擇性，因此，NS5BRdRp成為抗HCV藥物開發的重要靶點之一，為此我們設計了一種5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯的制備工藝。

發明內容

本發明提供一種5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯的制備工藝可以解決上述背景技術中的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯的制備工藝，包括準備原材料、生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸異丙酯、生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯、析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯與生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯，所述一種5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯的制備工藝包括以下步驟：

步驟一，準備原材料：事先準備好需求量的L-丙氨酸異丙酯、堿、甲基異丙基醚溶液、丙酸異丙酯、4-三氟甲基苯酚、甲基異丙基醚溶液、烷烴類溶劑、(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷；

步驟二，生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸異丙酯：向L-丙氨酸異丙酯與甲基異丙基醚溶液中加入堿，保持溫度為-20～-5℃，加完堿后在0～15℃下反應，得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸異丙酯；

步驟三，生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯：將步驟二得到的(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸異丙酯在堿作用下與甲基異丙基醚溶液中0～10℃反應，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙；

步驟四，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯：常溫下將外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯溶于烷烴類溶劑，然后降溫至在-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯；

步驟五，生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯：在5～40℃溫度下將(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯與(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在四氫呋喃的溶液中，在空間位阻大的有機堿作用下反應，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-內酯；