[發(fā)明專利]預(yù)測(cè)CIS臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)歸的組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011284170.9
• 申請(qǐng)日: 2020-11-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112266957A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙龍友
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麗水市第二人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6883
• 分類號(hào): C12Q1/6883;G01N33/68;G01N33/564
• 代理公司: 北京慧尚知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 吉海蓮

本發(fā)明涉及一種預(yù)測(cè)CIS臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)歸的組合物，所述組合物包括如下的一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)試劑，檢測(cè)CO4A，AP0B，ITIH4和/或KNTC1的試劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于CIS臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)歸領(lǐng)域。具體的，本發(fā)明公開(kāi)了一種組合物，其包含蛋白CO4A，AP0B，ITIH4和KNTC1。

背景技術(shù)

多發(fā)硬化(Multiple Sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性自身免疫性炎性疾病，急性期以白質(zhì)多發(fā)性脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣?，慢性期由于膠質(zhì)纖維增生而形成鈣化斑。由于本病發(fā)病迅猛，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，目前的治療策略主要針對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以減少炎癥及脫髓鞘的發(fā)生，而膠質(zhì)增生、神經(jīng)變性等病變依然存在，患者病程緩慢進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致終生殘疾，給家庭及社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。

根據(jù)2010年最新的McDonald標(biāo)準(zhǔn)，MS的診斷主要基于磁共振成像(MRI)及時(shí)間空間的播散證據(jù)，即不同時(shí)間發(fā)生的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)至少兩個(gè)不同區(qū)域的病變證據(jù)。所謂“臨床確診型MS”，即患者表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解的病程，而且有CNS白質(zhì)不同區(qū)域至少兩處病變的征象。然而，約85％的病人在首次就診時(shí)并不完全具備上述特征，而僅僅在臨床上表現(xiàn)為脫髓鞘發(fā)作的癥狀，如急性視神經(jīng)炎、局部髓鞘炎或腦干綜合征等，這種首次的臨床脫髓鞘發(fā)作被稱為臨床孤立綜合征(Clinically Isolated Syndrome，CIS)；同時(shí)，在MS的診斷上還存在“擬診型MS”，即患者有多灶性白質(zhì)病變的證據(jù)，但只有一次臨床發(fā)作，或至少有兩次臨床發(fā)作的病史，而只有單一病灶的體征；此外，用于MS診斷或輔助診斷的技術(shù)，如MRI、腦脊液檢測(cè)、自身免疫抗體篩查等，其檢測(cè)結(jié)果并不是MS所特有的，這些都大大增加了MS疾病早期診斷的不確定性。研究表明CIS患者的疾病轉(zhuǎn)歸不盡相同，部分患者多年后也并不出現(xiàn)進(jìn)一步的MS疾病癥狀，因此預(yù)測(cè)CIS患者的疾病轉(zhuǎn)歸并給于相應(yīng)患者影響疾病進(jìn)程藥物的治療顯得尤為重要。

目前已有多項(xiàng)報(bào)道對(duì)CIS患者的臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了研究，并試圖找出可能的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。目前已有多項(xiàng)報(bào)道對(duì)CIS患者的臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了研究，并試圖找出可能的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，其中MRI初始病灶數(shù)目、抗MOG及MBP抗體、腦脊液寡聚IgG條帶等被認(rèn)為是“熱點(diǎn)候選標(biāo)志物”，然而結(jié)果并不盡人意。以MRI初始病灶數(shù)為例，CHAMPS實(shí)驗(yàn)表明，38％的CIS患者在3年的隨訪中進(jìn)展為臨床確診型MS，但其腦部應(yīng)有兩處或更多3mm以上的病變，其中一處病變必須在腦室周圍；ETOMS實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在至少有4處T2病變或三處T2病變及一處釓增強(qiáng)病變的CIS患者中，有45％在2年內(nèi)進(jìn)展為MS；而在PreCISe實(shí)驗(yàn)中，T2圖像上有兩處或更多大于6mm病變的患者在2年內(nèi)有42.9％成為MS。雖然這些實(shí)驗(yàn)都在一定程度上預(yù)測(cè)了CIS患者的疾病轉(zhuǎn)歸，但各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之間的差異缺乏在大樣本中的驗(yàn)證阻礙了其臨床應(yīng)用的可行性。此外，有研究顯示，“未經(jīng)治療的疑似MS患者長(zhǎng)期預(yù)后較差”可能是人為放大所致。例如Rodriguez經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)40年的隨訪發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性視神經(jīng)炎患者中只有40％發(fā)展為臨床確診型MS。因此，對(duì)于CIS患者的諸如視神經(jīng)炎之類的癥狀，并非如我們所認(rèn)為的那樣，而可能只是脫髓鞘疾病的良性表現(xiàn)形式，并且是一種十分常見(jiàn)的表現(xiàn)形式。因此，迫切需要找到一種能特異、敏感地預(yù)測(cè)患者是否由CIS發(fā)展為“臨床確診型MS”的指標(biāo)，從而指導(dǎo)臨床的早期干預(yù)，降低疾病的致殘率及死亡率。

不幸的是，雖然大量研究報(bào)道了海量的生物標(biāo)志物，提供了可能的候選，幫助我們理解疾病的病理機(jī)制，但是到目前為止依然沒(méi)有任何可靠的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物可以應(yīng)用到臨床，用以預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸。如EP0071654通過(guò)血液中的抗體檢測(cè)多發(fā)硬化。CN1307237A是通過(guò)人髓質(zhì)素的免疫測(cè)定方法診斷多發(fā)性硬化。WO2007/137410則是通過(guò)檢測(cè)代謝物的特異性小分子用以診斷。WO2011/10166利用了人類4號(hào)染色體上肌醇聚磷酸鹽-4-磷酸酶-類型2基因(INPP4B)在RS13102150位點(diǎn)上的SNP來(lái)診斷或預(yù)診多發(fā)硬化癥，或檢測(cè)患者多發(fā)硬化癥的風(fēng)險(xiǎn)。WO2017/103633則是從外周血或腦脊液中的IL-33的表達(dá)水平來(lái)診斷多發(fā)硬化。

發(fā)明內(nèi)容