[發(fā)明專利]MK-0893在制備抑制冠狀病毒的產(chǎn)品及抗冠狀病毒感染藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011282814.0
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN114504573A
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓克利;王藝穎;賈燕;張洪苓
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;A61P31/14
• 代理公司: 青島華慧澤專利代理事務(wù)所(普通合伙) 37247
• 代理人: 馬千會

本發(fā)明涉及MK?0893在制備抑制冠狀病毒的產(chǎn)品及抗冠狀病毒感染藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種冠狀病毒木瓜樣蛋白酶抑制劑，所述的抑制劑為MK?0893或其旋光異構(gòu)體、其水合物、其藥學(xué)上可接受的鹽。利用MK?0893對冠狀病毒的靶點木瓜樣蛋白酶（PLPro）的酶活性的較強(qiáng)抑制作用，本發(fā)明提供了MK?0893作為冠狀病毒木瓜樣蛋白酶（PLPro）抑制劑，在制備抑制冠狀病毒的產(chǎn)品以及在制備抗冠狀病毒感染藥物中的應(yīng)用，為治療和預(yù)防冠狀病毒感染尤其是抗新冠病毒感染提供新的思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及MK-0893在制備抑制冠狀病毒的產(chǎn)品及抗冠狀病毒感染藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

冠狀病毒是一種封套病毒，具有正鏈RNA基因組，即RNA鏈5’端有甲基化“帽子”，3’端有PolyA“尾巴”結(jié)構(gòu)，而且具有螺旋對稱的核殼蛋白，基因組大小為在27到32kb，是目前已知的正鏈RNA病毒中基因組是最大的。在電子顯微鏡下，冠狀病毒粒子呈不規(guī)則形狀，直徑約60-220nm，平均直徑為100nm，呈球形或橢圓形，顆粒邊緣具有巨大的顆粒狀的突起，使其形態(tài)近似于王冠或者日冕，故而稱冠狀病毒。

根據(jù)宿主、血清型基因序列以及結(jié)構(gòu)的不同可將冠狀病毒分為四類：α類、β類、γ類和δ類。在這四類α類、β類只會感染哺乳動物，γ類和δ類主要感染鳥類；α屬冠狀病毒包括人冠狀病毒(HCoV-229E、HCoV-NL63)、長翼蝠冠狀病毒(HKU1、HKU8)、犬冠狀病毒(CCoV)和貓冠狀病毒(FCoV)等；β屬冠狀病毒包括人冠狀病毒(HCoV-OC43、 HCoV-HKU1)、新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)、SARS冠狀病毒(SARS-CoV)，中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)、鼠冠狀病毒、果蝠冠狀病毒HKU9等；γ類冠狀病毒主要包括禽冠狀病毒如雞傳染性支氣管炎病毒(IBV)、土耳其冠狀病毒(TCoV)等；δ屬冠狀病毒包括夜鶯冠狀病毒(BuCoV HKU11)、繡眼鳥冠狀病毒(WECoV)、野鴨冠狀病毒(WiCoV)、黑水雞冠狀病毒(CMCoV)等。

冠狀病毒主要侵害呼吸道，胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)等，往往會造成呼吸道和腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和心肌炎。木瓜樣蛋白酶(PLPro)是表達(dá)在冠狀病毒5’末端基因組nsp3上的水解酶，主要功能為酶切多聚蛋白pp1a上nsp1-2，nsp2-3，nsp3-4之間特異性四肽結(jié)構(gòu)LXGG，該多聚蛋白需要被水解后成為成熟的功能蛋白；另外，木瓜樣蛋白酶具有從宿主細(xì)胞里脫離泛素的附加功能，該功能保護(hù)冠狀病毒進(jìn)而規(guī)避宿主固有的免疫反應(yīng)。因此，木瓜樣蛋白酶對于病毒的生命周期至關(guān)重要，可以作為抗冠狀病毒藥物設(shè)計篩選的理想靶點。

MK 0893是一種有效的選擇性胰高血糖素受體拮抗劑，現(xiàn)已用于研究2型糖尿病和2 型糖尿病的治療試驗。經(jīng)查閱相關(guān)資料，未發(fā)現(xiàn)MK-0893化合物能夠抑制冠狀病毒木瓜樣蛋白酶(PLPro)活性的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了MK-0893在制備抑制冠狀病毒木瓜樣蛋白酶的產(chǎn)品及抗冠狀病毒感染藥物中的應(yīng)用，以達(dá)到可有效抑制冠狀病毒木瓜樣蛋白酶活性，進(jìn)而抑制冠狀病毒，達(dá)到抗冠狀病毒感染的治療目的。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明首先提供的技術(shù)方案如下：

MK-0893在制備抑制冠狀病毒的產(chǎn)品或抗冠狀病毒感染藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種冠狀病毒木瓜樣蛋白酶抑制劑，所述抑制劑為MK-0893或其旋光異構(gòu)體、其水合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

優(yōu)選地，所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為1-16中的任意實數(shù)。

優(yōu)選地，所述MK-0893藥學(xué)上可接受的鹽為MK-0893與酸形成的鹽。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸中的任一種。