[發明專利]黃芩苷在制備預防和/或治療無癥狀高尿酸血癥和/或尿酸性腎病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011281607.3
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112451537A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 徐凌云;邱銀生;劉永杰;向慧龍
• 申請（專利權）人: 武漢輕工大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/519;A61P19/06;A61P13/12;A61P13/04
• 代理公司: 北京思創大成知識產權代理有限公司 11614
• 代理人: 高爽

本發明屬于生物醫藥領域，涉及黃芩苷在制備預防和/或治療無癥狀高尿酸血癥和/或尿酸性腎病的藥物中的應用。本發明基于動物和細胞實驗研究了黃芩苷對高尿酸血癥腎病的作用，結果表明黃芩苷能能抑制黃嘌呤氧化酶的活性，抑制尿酸生成，降低尿酸性腎病小鼠的血清尿酸水平，并能顯著改善小鼠腎功能；黃芩苷通過減少TNF?α、IL?1β、乳酸脫氫酶、NO的分泌，從而抑制尿酸鈉晶體對大鼠腎小管上皮細胞的損傷。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地，涉及黃芩苷在制備預防和/或治療無癥狀高尿酸血癥和/或尿酸性腎病的藥物中的應用。

背景技術

近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結構的改變，無癥狀高尿酸血癥以及尿酸性腎病的發病率顯著增高。人體產生的尿酸約有2/3經腎臟隨尿液排出，因此，高尿酸血癥可導致腎功能的減退。尿酸性腎病是指大量尿酸鹽結晶短時間沉積于腎臟集合管、腎盂及輸尿管并堵塞腎小管，引起腎小管近端擴張，導致腎功能急性、嚴重損傷，引發急性腎功能衰竭，亦或是長期的血清高尿酸刺激腎臟，導致腎臟炎癥和纖維化等損傷。目前治療尿酸性腎病的藥物主要以化學藥為主，主要有黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如：別嘌醇、非布司他等；或者促進尿酸排泄的藥物，例如：丙磺舒、苯溴馬隆等。但是上述藥物都有嚴重的副作用，例如：腎毒性、過敏反應、心血管毒性、肝腎毒性等，在臨床上使用受到了嚴重的限制。可見，傳統的治療藥物毒副作用大，患者順應性差。

近年來，由于中藥毒副作用小，療效確切，顯示較強優勢，因此中藥治療尿酸性腎病得到廣泛重視。

發明內容

本發明擬在解決現有治療尿酸性腎病藥物的毒副作用大、患者不易耐受、臨床使用受到限制的特點。提出以毒副作用小的天然產物-黃酮類化合物作為高尿酸血癥腎病的治療。已有文獻報道黃酮類化合物槲皮素對尿酸性腎損害的保護作用。本發明首次提出黃酮化合物黃芩苷能夠治療尿酸性腎病，從動物和細胞水平上面研究了黃芩苷抗高尿酸血癥腎病的作用。本發明旨在解決開發出高效、低毒的抗高尿酸血癥腎病的藥物，以解決現臨床上使用藥物的毒性問題，提高患者的耐受性和順應性。

本發明的第一方面提供黃芩苷在制備預防和/或治療無癥狀高尿酸血癥和/或尿酸性腎病的藥物中的應用。

黃芩苷是一種淡黃色粉末，分子式C₂₁H₁₈O₁₁，分子量446.37，其主要是從中藥黃芩根中所提取分離得到一種黃酮化合物，是中藥黃芩的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理活性，如抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗病毒等藥理活性，且毒性較低。將黃芩苷用于治療尿酸性腎病，能安全有效地發揮降尿酸和保護其腎功能的作用，本發明為研發治療尿酸性腎病的高效低毒的天然藥物提供實驗依據。

其中，黃芩苷可單用或與別嘌醇組成復合物的形式，在20-200mg/kg/d的劑量范圍內均能降低血清尿酸與腎臟氧化應激水平，保護腎臟功能的作用，可以治療高尿酸血癥性腎病。因此，所述藥物中還可以含有別嘌醇。

根據本發明，所述尿酸性腎病可包括急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和尿酸性腎石癥。

黃芩苷可通過口服給藥，或采用注射途徑的給藥方式，因此，所述藥物的劑型為口服劑型或注射劑型。實驗證明，腹腔注射50mg/kg/d的黃芩苷，能顯著降低尿酸性腎病小鼠的血尿酸水平和保護腎功能，效果優于同劑量的灌胃給藥組。

本發明中，通過體內實驗的方法，制備了高尿酸血癥腎病的小鼠模型，并采用灌胃25mg/kg/d、50mg/kg/d、100mg/kg/d的黃芩苷，結果表明黃芩苷能顯著降低尿酸性腎病小鼠的血清尿酸、尿素氮和肌酐水平，因此，本發明的第二方面提供黃芩苷在制備降低血清尿酸、尿素氮和肌酐水平的藥物中的應用。黃芩苷能抑制小鼠肝臟的黃嘌呤氧化酶的活性，從而減少尿酸生成；黃芩苷能顯著降低高尿酸血癥腎損傷小鼠的腎臟系數接近正常小鼠水平。綜上所述，黃芩苷能抑制黃嘌呤氧化酶的活性，抑制尿酸生成，降低高尿酸血癥腎病小鼠的血清尿酸水平，并能顯著改善小鼠腎功能。