[發明專利]在水相中催化不對稱Aldol反應合成β-羥基羰基化合物的方法

有效

• 申請號: 202011281087.6
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112266327B
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發明（設計）人: 廖霞俐;王海琨;陳加興;楊偉;高傳柱;楊波
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/45;B01J31/06;C07C45/72;C07D209/12;C07D231/08;C07C49/17;C07C49/245
• 代理公司: 昆明同聚專利代理有限公司 53214
• 代理人: 蘇蕓蕓

本發明公開了一種在水相中催化不對稱Aldol反應合成β?羥基羰基化合物的方法，其是在水相中，以全?(6?氨基)?環糊精作為催化劑，在15℃～30℃下催化等摩爾量的酮與醛進行不對稱Aldol反應，以高收率和高對映體過量值生成β?羥基羰基化合物；本發明所述的全?(6?氨基)?環糊精分別含有6、7和8個氨基葡萄糖單元，其空腔尺寸由小到大，可以容納不同尺寸大小的底物；6?位氨基一方面可通過共價作用活化底物，另一方面可作為氫鍵供體與底物形成氫鍵從而固定底物位置；該方法具有反應條件溫和、收率高、對映選擇性高、底物范圍廣等特點，在藥物分子及其中間體的生產中具有較大的應用潛能。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體的制備領域，具體涉及一種全-(6-氨基)-環糊精在水相中高效催化不對稱Aldol反應合成β-羥基羰基化合物的方法。

背景技術

超分子化學是一門新興的交叉學科，主要涵蓋化學、材料學、藥學及生物學等研究領域，其中超分子催化作為超分子化學的重要組成部分，是指經歷識別、組裝后對底物進行化學轉化的一個過程，是一種模擬天然酶的催化方式。

環糊精(cyclodextrins，CDs)是直鏈淀粉在芽孢桿菌產生的環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列天然環狀低聚糖，研究較多且具有實際意義的是含有6-8個葡萄糖的α-、β-和γ-環糊精。環糊精官能團的差異性分布致使環糊精出現外部親水內部疏水的結構特性。環糊精及其衍生物可用于催化水相反應，避免使用有毒和昂貴的試劑。毋庸置疑環糊精的優點很明顯(來源經濟、無毒、反應條件溫和)，是一種具有很大發展潛力的催化劑。

然而，在已報道的環糊精及其衍生物作為催化劑催化的化學反應中，研究較多的是環糊精在水相中對反應速率及其化學選擇性和區域選擇性的調控，而對其催化立體選擇性反應的報道則十分少見。Pitchumani小組利用6-位全氨基化的β-環糊精進行了幾種不對稱催化反應研究([1]P.Suresh,K.Pitchumani,Tetrahedron Asym.2008,19,2037–2044.；[2]K.Kanagaraj,P.Suresh,K.Pitchumani,Org.Lett.2010,12,4070–4073.[3]K.Kanagaraj,K.Pitchumani,J.Org.Chem.2013,78,744–751.)，包括Michael反應、Henry反應和二氫喹諾酮及4H-苯并吡喃的不對稱合成，可獲得較好的對映選擇性結果。但這些反應的底物范圍較小，且反應類型比較單一。全-(6-氨基)-環糊精在水相中催化不對稱Aldol反應的例子尚未見報道。另外，全-(6-氨基)-α-環糊精和全-(6-氨基)-γ-環糊精也未被開發成手性催化劑，與全-(6-氨基)-β-環糊精相比，它們具有不同的結構和性質，特別是空腔大小和水溶性有顯著不同，因而很可能適合于不同的底物范圍甚至不同反應類型。

羥醛縮合反應(Aldol反應)是一類重要的有機反應，是指具有α-氫的醛或酮，在酸或堿催化下，與另一分子醛或酮發生親核加成反應生成β-羥基醛或β-羥基酮，在實際生產中應用廣泛。但該反應常在有機試劑中進行，不可避免的對環境造成了一定的污染，與當今綠色化學的理念相悖。

水相Aldol反應之前已經有一些文獻進行報道([1]Córdova A，Notz W，Barbas CF III.Chem.Commun.，2002，3024-3025；[2]Mase N，Nakai Y，Ohara N，etal.J.Am.Chem.Soc.，2006，128:734-735；[3]Mase N,Noshiro N，Mokuya A,etal.Adv.Synth Catal.2009，351:2791-2796；[4]Chen X H，Luo S W，Tang Z，etal.Chem.Eur.J.，2007，13:689-701.)。在這些報道中，除了底物范圍較小以外，往往不是單一的水作為溶劑，而需要添加二甲基亞砜(DMSO)或四氫呋喃(THF)等有機溶劑形成混合溶劑，或是需要添加等催化量的添加劑三氟乙酸、亦或是需要添加表面活性劑十八烷酸等。僅用水或水的緩沖溶作為溶劑，全-(6-氨基)-環糊精做催化劑催化不對稱Aldol反應還未有過報道。

發明內容