[發明專利]一種硼替佐米脂質體制劑

在審

• 申請號: 202011280038.0
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN114504554A
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 郭麗麗;吳柯棣;劉君;李杰
• 申請（專利權）人: 上海景峰制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/69;A61K38/05;A61K47/24;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種顆粒直徑小于300nm的硼替佐米脂質體，該脂質體具有較高的脂質體包封率。以及由該脂質體和水性聚合物組成的硼替佐米脂質體制劑，該硼替佐米脂質體制劑可用于治療癌癥。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，公開了一種顆粒直徑小于300nm的硼替佐米脂質體，以及硼替佐米脂質體、水性聚合物組成的硼替佐米脂質體制劑。

背景技術

硼替佐米(Bortezomib，BTZ)作為一種強效且特異性的蛋白酶體抑制劑，通過硼酸基團與蛋白酶體活性中心的蘇氨酸殘基結合從而抑制腫瘤細胞的蛋白酶體，達到治療的目的。近年來硼替佐米在多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤等腫瘤的治療中得到充分認可。然而，由于硼替佐米具有非特異性地結合蛋白，在肝臟中快速被清除且組織滲透能力、聚集能力差等特點，對于實體腫瘤的抑制作用有限，且可能造成嚴重的毒副反應，從而明顯限制了其在臨床上的廣泛應用。

目前，硼替佐米的臨床劑型為注射劑，最早是由美國Millenniumpharmaceuticals公司研發，商品名為“萬坷(Velcade)。本品制劑在國內現己有上市品種，上市規格分別為1mg和3.5mg，但該制劑復溶速度慢，澄明度不好，并且隨著放置時間的延長，其雜質也會不斷增加，這給用藥帶來了安全隱患。另外，硼替佐米的水溶性很差，且對氧敏感，易被氧化，是制劑制備過程中的重、難點。因此，解決硼替佐米主藥難溶以及不穩定的問題對于提高硼替佐米最終注射劑的質量具有重要的實際意義。

脂質體是一種排列有序的脂質雙分子層組成的單層或多層囊泡，有類似生物膜的雙分子層結構，主要成分為磷脂，其雙分子層結構使其能成為親脂性和親水性藥物載體。脂質體作為藥物載體用于腫瘤治療，具有靶向性、淋巴定向性等特點，因其可以增加藥物療效，降低毒副作用，而越來越受到關注。

傳統脂質體對親脂性藥物包封率較低，是限制脂質體應用的主要因素之一。而且，普通脂質體存在的融合聚集磷脂成分，會與血液中高密度脂蛋白的載脂蛋白發生互換，激活補體系統而引起脂質體的分解和包封藥物的滲漏。此外，脂質體進入血液循環后，被血漿蛋白迅速粘附，進而被單核巨噬細胞系統(MPS)識別并快速清除，使得脂質體在血液循環中的滯留時間降低，從而使藥物不能有效到達靶部位而發揮作用。

因此，減少藥物被MPS識別并吞噬，延長其體內循環時間，成為脂質體研究探索的方向之一。有必要對普通脂質體進行修飾和改造，以克服其存在的短效性缺點。長循環脂質體(long circulating liposome)又稱為長效脂質體，是將普通脂質體經過表面修飾，起到定位、緩釋、保護作用的一類脂質體。目前長循環脂質體的修飾物有：神經節苷脂GMl、聚乙二醇(PEG)及其類脂衍生物等。其中PEG及其類脂衍生物是一類目前常用的長循環材料，被PEG修飾后的脂質體表面可形成保護層，能降低MPS對脂質體的識別，提高了藥物的生物利用度和治療效果，同時可降低對正常組織與器官的損害。

因此本發明設計將硼替佐米包封于長效脂質體載體中。更具體而言，為解決將硼替佐米有效裝載并使它以穩定的被包封形式滯留在脂質體中存在的困難，本發明涉及制備可改善硼替佐米在脂質體內的裝載和滯留組分的脂質體，以使硼替佐米被有效裝載并穩定包封，進而獲得更好的藥物治療效果。

發明內容

因此，本發明的目的在于提供包含穩定包封于脂質體中的硼替佐米制劑。另一目標為提供具有以硼酸酯的穩定形式存在的脂質體混懸液。

在一個方面，本發明提供具有被包封的硼替佐米脂質體。在這部分，將描述脂質體的組成和制備方法。

設計了適用于硼替佐米裝載方法，以提供其中硼替佐米以硼酸酯的形式包封于脂質體中的脂質體制劑。硼替佐米在外部水性介質中，可自由滲透穿過脂質雙分子層。與脂質體內部的多元醇類發生反應生成硼酸酯，從引起更多硼替佐米從外部介質滲透通過脂質雙層，硼酸酯基本不能跨過脂質雙分子層，從而逐漸在脂質體中積聚。