[發明專利]吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 202011278827.0
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112480109B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 陳建忠;李剛劍;潘有祿
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;A61K31/4985
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供吡啶并[2,3?b]吡嗪?3(4H)?酮類衍生物及其用途，所述吡啶并[2,3?b]吡嗪?3(4H)?酮類衍生物的結構通式為式Ⅴ，包括其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或晶型。本發明提供的化合物是成纖維細胞生長因子受體(FGFR)的活性配體，研究表明結構Ⅴ所示化合物對KATOⅢ胃癌細胞(FGFR2擴增)和Huh?7肝癌細胞(FGFR4過表達)具有較好的抗增殖活性，作為FGFR抑制劑在制備治療由FGFR異常激活導致腫瘤相關疾病的藥物中應用。結構通式Ⅴ如下：

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地涉及一種以吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮為母核的化合物及其在藥學上可接受鹽、溶劑化物、水合物或晶型、及其這類化合物在制備FGFR異常激活導致腫瘤相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

目前，惡性腫瘤是對人類生命產生嚴重威脅的重要因素之一。盡管近年來腫瘤檢測和治療方法和技術不斷進步，但許多類型腫瘤的患者生存率仍然較低。因此，抗腫瘤研究在生命科學里仍然是一個極具挑戰和意義重大的領域。受體酪氨酸激酶(RTK)是蛋白酪氨酸激酶(PTK)的一個分支，其結構通常包括胞外結合特殊配體的區域、跨膜區域和胞內激酶區域。RTK通過其胞外區域與相應的配體結合，配體結合后引起激酶低聚和胞內區域的酪氨酸殘基磷酸化，繼而刺激一系列細胞內信號級聯反應，引起細胞內的許多生物化學反應而調控細胞的行為，如增殖、分化、凋亡等。受體型酪氨酸激酶包括表皮生長因子受體(EGFR)、血小板生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、胰島素受體(InsR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)等。其中，FGFR與腫瘤的發生發展密切相關，已成為抗腫瘤藥物研發的重要靶標蛋白。

FGFR在體內的相應配體是成纖維細胞生長因子(FGF)，共有22種，作為配體的FGF與FGFR相互作用，傳導細胞信號。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)是一類高度保守的跨膜受體酪氨酸激酶，其主要包括5種FGFR，分別為4種高保守單跨膜的酪氨酸激酶受體 FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，和雖能結合FGF卻沒有胞內激酶區域的FGFR5。FGFR 結構由三個重要的部分組成：(1)胞外區域，其由3個免疫球蛋白IgI，IgII，IgⅢ組成，其中IgⅡ和IgⅢ構成了FGF結合的富含絲氨酸的區域；(2)單通道跨膜區域；(3)兩個胞內激酶區域。

FGF作為分泌類糖蛋白通常存在于細胞外基質或者通過硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HPSGs) 存在細胞表面。當需要信號傳導時，FGF被肝素酶、蛋白酶和特異結合FGF的蛋白從細胞基質中釋放出來，擺脫束縛的FGF配體在輔助因子HPSG的幫助下結合到FGFR上，形成三元復合物FGF-FGFR-HPSG，引導FGFR的二聚化，緊接著實現FGFR胞內靠近細胞膜的激酶區域的酪氨酸殘基磷酸化。激活的FGFR主要通過兩種途徑實現信號的下游傳導：(a)激活的FGFR磷酸化FGFR底物2(FRS2)、招募生長因子受體結合蛋白(GRB2)，接著招募鳥嘌呤核苷酸交換因子，引起絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的激活；(b)生長因子受體結合蛋白(GRB2)激活的依賴信號通路。另外，磷脂酶C-γ(PLC-γ)可以不依賴大鼠肉瘤蛋白(Ras)結合到FGFR激酶區域的磷酸化酪氨酸上，進而水解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2) 為第二信使肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)，IP3可以引起胞內鈣離子釋放激活下游信號通路，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，最終信號匯入MAPK通路中實現細胞的應答。需要指出的是，激活的FGFR也可以通過信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT)信號通路傳導信號。FGF/FGFRs信號通路在體內許多生理生化過程中起到重要的作用，比如胚胎發育、體內代謝內環境平衡、組織修復和傷口愈合、血管生成以及一系列細胞的功能包括增殖、分化、凋亡和遷移等。