[發明專利]絞股藍總苷中達瑪烷型三萜皂苷類化合物制備抑制PCSK9發揮降脂作用的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202011277740.1
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112274526B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 姜新宇;劉朝輝;張增勤
• 申請（專利權）人: 湖南華寶通制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/704;A61P3/06;C07H15/256;C07H17/07;C07H1/08;C07J17/00;C07J71/00
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 朱瑩瑩

本發明涉及天然藥物化學技術領域，具體涉及從湖南產地和廣西產地絞股藍中分離得到的達瑪烷型三萜皂苷類化合物，達瑪烷型三萜皂苷類化合物制備抑制PCSK9發揮降脂作用的藥物中的應用。本發明的湖南產地和廣西產地絞股藍中部分單體化合物對肝細胞分泌PCSK9具有不同程度的抑制活性，從而達到單獨降脂或協同他汀類藥物增強其降脂效果的目的。

技術領域

本發明涉及天然藥物化學技術領域，具體涉及從湖南產地和廣西產地絞股藍中分離得到的達瑪烷型三萜皂苷類化合物及其在制備抑制PCSK9發揮降脂作用的藥物中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化(AS(arteriosclerosis))和心血管疾病(CVD(cardiovasculardisease))在全球范圍都有極高的發病率和致死率，都是我國死亡的主要病因。高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化和心臟病的主要危險因素，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)已被確定為是一種獨立且最有效的可改變心血管疾病發展的危險因素。

在過去20年中，他汀的使用已經成功地降低了心血管事件發生的風險。他汀類藥物是一種3-羥基-3- 甲基-戊二酰輔酶(HMGCR)(機體內膽固醇合成的限速酶)抑制劑，能夠有效降低血液中LDL-C的含量，但他汀類藥物仍然存在一些不足的地方，例如部分患者出現橫紋肌溶解等不良反應，且大劑量他汀類藥物使用時在抑制膽固醇合成的同時，升高了血漿前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9,proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)水平，這大大削弱了他汀類藥物的降脂活性，這種對PCSK9的增強作用存在劑量依賴關系。

PCSK9是前蛋白轉化酶家族(PC)蛋白酶K亞家族成員，命名為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，主要在人肝臟細胞、小腸、腎等組織中表達。PCSK9是一種脂質代謝調節蛋白，通過結合肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)，促進LDL-R的降解，減弱肝細胞對LDL-C的清除能力從而調節肝臟脂質代謝，升高血漿LDL-C水平。PCSK9被發現為除ApoB、LDL-R外第三個基因突變引起家族性高膽固醇血癥的致病基因。目前臨床上已經注冊上市的針對PCSK9發揮降脂作用的藥物只有單克隆抗體，但單克隆抗體具有價格昂貴、患者依從性差等缺點，并且其在三期臨床實驗中出現不良反應甚至嚴重不良反應的情況。因此，安全、有效、價格可接受的PCSK9抑制劑成為現階段降脂治療研究的熱點。

絞股藍[Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Makino]為葫蘆科(Cucurbitaceae)絞股藍屬(Gynostemma)多年生攀援草本植物，主要分布于中國、日本、朝鮮、印度和東南亞地帶，在我國主產于陜西南部和長江以南廣大地區，是除五加科以外罕見的含有人參皂苷的植物，被譽為“南方人參”。藥理學研究表明，絞股藍能有效地改善糖脂代謝，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗疲勞、保肝等廣泛的藥理作用，可用于糖尿病、肥胖癥、血脂異常等多種代謝疾病的預防和治療。截止目前已從絞股藍中分離鑒定了大量并具有顯著生物活性的化合物，如三萜皂苷、黃酮以及多糖等多種類型化合物。前期研究發現，絞股藍總皂苷提取物可通過抑制PCSK9發揮降脂活性(吳柳松,錢民章.絞股藍總苷對PCSK9基因表達及辛伐他汀降血脂作用的影響,中國病理生理雜志,2017)。然而，不同產地的絞股藍之間化學成分存在顯著差異，且絞股藍抑制PCSK9的具體活性成分并不明確。我們通過對湖南產地和廣西產地絞股藍化學成分和藥理活性進行系統研究，以明確其降低PCSK9的活性物質，進一步發掘其藥用價值。

發明內容

為了解決治療高血脂癥的一線藥物——他汀類藥物存在的升高PCSK9導致降脂活性降低問題，本發明提供了一種降低肝細胞分泌PCSK9的天然藥物的應用。

為了實現上述目的，本發明公開了絞股藍的新用途，具體為湖南產地和廣西產地絞股藍中單體化合物降低肝細胞分泌PCSK9活性的應用。

結構式1-13任一所述化合物在制備降低肝細胞分泌PCSK9降脂藥物中的應用