[發(fā)明專利]制備1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011277499.2
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112279805B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設計）人: 宋崎杰;馮忠平;蔣健;蔣沈瀟
• 申請（專利權）人: 浙江金伯士藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D213/65
• 分類號: C07D213/65
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 瞿浩明

一種常用新型廣譜抗球蟲藥常山酮中間體的制備新方法，涉及一種具體的化合物1?（3?甲氧基吡啶?2?基）?2?丙酮的制備方法。該方法依次包括如下步驟：采用2?甲基?3?甲氧基吡啶為原料，通過交換得到相應的格式試劑，再與乙酸酐反應形成七元環(huán)中間產物，最后通過水解得到產品。本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，所用原料工藝成熟，市場供應充足且來源廣泛，并且各步反應條件溫和、工藝簡潔，可應用于大規(guī)模生產。

技術領域

本發(fā)明涉及一種新型廣譜抗球蟲藥常山酮中間體的制備方法，具體涉及一種制備化合物1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法。

背景技術

在畜牧業(yè)領域中，家畜和家禽在生長過程中很容易受到球蟲感染而引發(fā)一系列疾病，從而影響到產量和質量，近年來全球畜牧業(yè)對寄生蟲感染引起的疾病及其治療的投入較以前大量提高，光譜抗球蟲藥也廣泛應用于畜牧業(yè)，常山酮作為一種廣譜抗寄生蟲藥,對雞的柔嫰、毒害、堆型、變位、巨型、布氏艾美耳球蟲均有效, 對球蟲的子孢子、第一代和第二代裂殖體均有明顯的抑殺作用。

目前國內市場上，尚無成熟的常山酮制備工藝，絕大多數(shù)供應均依賴進口，其關鍵中間體1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮更是因為反應條件苛刻，收率低而無法實現(xiàn)產業(yè)化，從而影響了常山酮整體的工藝改進。

本專利通過一系列的實驗總結了一條全新的合成路線，采用2-甲基-3-甲氧基吡啶為原料，通過交換得到相應的格式試劑，再與乙酸酐反應形成七元環(huán)中間產物，最后通過水解得到產品。新方法通過簡潔的工藝步驟，溫和的反應條件，工藝的總收率有了較大的提高，有效的控制了產品的生產成本，使得最終產品常山酮的國產化成為可能。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、便于操作的新型廣譜抗球蟲藥常山酮中間體1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的制備方法。

為達上述目的，我們進行了一系列實驗，提出了一條全新的合成路線。

實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案如下 ：一種新方法制備新型廣譜抗球蟲藥常山酮中間體1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮，其特征在于：以式（I）表示的化合物1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮按照如下步驟獲得：

(Ⅱ) (Ⅰ)

A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化鎂（Ⅱ）的制備

在帶有攪拌和加熱裝置的反應器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶1倍、10%的異丙基氯化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液8.3-9.2倍（重量比）。攪拌均勻后分批加入氯化鋰0.34-0.35倍（重量比），加畢后加熱至回流狀態(tài)反應6-10小時，反應完畢后冷卻至室溫，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化鎂（Ⅱ）的2-甲基四氫呋喃溶液，不需要進一步分離純化，可直接用于下一步反應。

B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制備

在反應器中加入前述步驟中制備得到的格利雅試劑（以2-甲基-3-甲氧基吡啶為1倍計），攪拌均勻后冷卻至-5-5℃，分批加入乙酸酐3-7倍（重量比），加入過程保持反應混合物溫度不超過10℃，加畢后繼續(xù)保持10℃以下攪拌反應1-5小時，反應完畢后保持低溫下滴加加入15%的氯化銨水溶液3倍（重量比），加畢后撤去冷卻裝置，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌2小時，靜置后分液，有機相經無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，經減壓蒸餾收集相應餾分，得到精品。

本發(fā)明的優(yōu)點：

1．本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，采用一鍋法直接制備得到了產品，提高了工藝的整體收率。