[發明專利]一種美托咪定的合成方法

在審

• 申請號: 202011276951.3
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112194626A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 何雄;賀蓮;楊世平;張靜;劉娟;劉達
• 申請（專利權）人: 康普藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58;C07B57/00
• 代理公司: 北京廣技專利代理事務所(特殊普通合伙) 11842
• 代理人: 張國香

現有合成路線存在以下缺點：1、路線步驟多，原料價格昂貴，成本較高且難得到；2、整體路線過長、繁瑣，降低產物的總產率，提高合成成本；3、使用危險劇毒的試劑，對設備要求較高，不利于大規模生產。本發明公開了一種美托咪定的合成方法，采用1?三苯甲基咪唑?4?甲醛和2,3?二甲基苯基溴化鎂進行親核加成反應，接著通過采用磷葉立德生成烯烴，然后加氫還原得到美托咪定。本發明還公開了一種鹽酸右美托咪定的合成方法，將美托咪定拆分得到右美托咪定，然后將右美托咪定堿洗后，再加入鹽酸生成鹽酸右美托咪定。本發明簡化合成路線，優化后處理方式，反應條件溫和，污染小、易控制，所得產品的收率較高，純度較好，可實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥合成技術領域，尤其涉及一種美托咪定的合成方法。

背景技術

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有中樞性抗交感和抗焦慮作用，能產生近似自然睡眠的鎮靜作用；同時具有一定的鎮痛、利尿作用，對呼吸無明顯抑制，對心、腎和腦等器官功能可能具有一定的保護特性；可用于氣管內插管行呼吸機治療患者的鎮靜，圍手術期麻醉合并用藥及有創檢查或治療時的鎮靜。

鹽酸右美托咪定注射液由Orion公司和雅培開發，最早于1999年在美國獲批，商品名為Precedex。目前已有11家仿制藥獲批上市。2009年江蘇恒瑞首仿此藥并被批準在國內上市，2017年9月恒瑞該品種200μg/2mL獲得FDA批準。右美托咪定自上市以來，療效得到了肯定。《右美托咪定臨床應用指導意見》(2013)指出右美托咪定既可單獨或合并用于全麻誘導期，也可合并用于全麻維持期，又可單獨用于全麻蘇醒期。

右美托咪定是通過其消旋體美托咪定拆分得到，因此美托咪定的制備是鹽酸右美托咪定制備反應中的關鍵步驟，現有美托咪定合成方法主要為以下3種：

1、以2,3-二甲基苯胺為原料的合成路線：以2,3-二甲基苯胺為原料，以三苯基甲基為保護基保護亞胺，再與2,3-二甲基苯基溴化鎂發生親核加成反應，再經氧化，然后與格氏試劑親核加成，接著脫保護基以及還原得到美托咪定；

該路線合成步驟多、原料價格昂貴，且其中經過兩次格氏反應，合成成本高。

2、以2,3-二甲基苯甲醛為原料的合成路線：以2,3-二甲基苯甲醛為原料，使用三苯基甲基保護亞胺，再與以咪唑制備的格氏試劑反應合成中間體，再經氧化、格氏試劑親核加成、脫保護基以及還原得到美托咪定；

該合成路線除了步驟多，成本高外，還具有消耗大量碘化物的缺點，難以應用于工業生產。

3、以2,3-二甲基苯甲醛為原料的合成路線：以2,3-二甲基苯甲醛為原料，經與格氏試劑反應再氯化，最后與N-三甲基硅烷基咪唑發生付克酰基化反應得到美托咪定；

該合成路線合成步驟短，缺點是需要使用強路易斯酸且發生傅克酞基化反應一步收率較低。

綜上所述，現有合成路線存在以下缺點：(1)路線步驟多，原料價格昂貴，成本較高且難得到；(2)整體路線過長、繁瑣，降低產物的總產率，提高合成成本；(3)使用危險劇毒的試劑，對設備要求較高，不利于大規模生產。

而右美托咪定是通過其消旋體美托咪定拆分得到，現有技術中常采用D-酒石酸/乙醇拆分體系，但收率較低，只有27％；而王玉平，馮頌延，林麗薇.鹽酸右美托咪定的合成[J].廣東藥學院學報,2012,28:(2):135-137.中選用(+)-二對甲苯甲酰基酒石酸作為拆分劑，在異丙醇-水的混合溶劑條件下，收率可達44％。這對于工業化生產來說，收率仍然較低，需要積極探索新的拆分體系，提高收率。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術中存在的缺點，而提出的一種美托咪定的合成方法。