[發(fā)明專(zhuān)利]一種通過(guò)序列預(yù)測(cè)抗體上結(jié)合位點(diǎn)的深度學(xué)習(xí)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011269669.2
• 申請(qǐng)日: 2020-11-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112397139B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊躍東;張磐
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G16B15/20
• 分類(lèi)號(hào): G16B15/20;G16B15/30;G06N3/0464;G06N3/08;G06N3/049
• 代理公司: 廣州粵高專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 張金福

本發(fā)明涉及抗體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)領(lǐng)域，具體提供一種通過(guò)序列預(yù)測(cè)抗體上結(jié)合位點(diǎn)的深度學(xué)習(xí)方法，包括如下步驟：獲取抗體上若干個(gè)高變區(qū)，將若干個(gè)高變區(qū)串連為一條高變區(qū)序列，在不同的高變區(qū)序列之間加入一種未知類(lèi)型的氨基酸作為區(qū)分標(biāo)識(shí)；所述的高變區(qū)序列中每個(gè)氨基酸的特征包括詞嵌入特征、額外特征；將詞嵌入特征和額外特征合并得到最后的特征矩陣，并將特征矩陣輸入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型；所述的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型采用雙向長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)與transformer編碼器學(xué)習(xí)高變區(qū)序列信息以及不同高變區(qū)之間的相互作用信息，預(yù)測(cè)抗體結(jié)合位點(diǎn)。本發(fā)明能通過(guò)學(xué)習(xí)不同高變區(qū)之間的相互作用信息，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)抗體結(jié)合位點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種通過(guò)序列預(yù)測(cè)抗體上結(jié)合位點(diǎn)的深度學(xué)習(xí)方法。

背景技術(shù)

抗體是一種蛋白質(zhì)，在免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用，抗體的結(jié)構(gòu)與抗體抗原結(jié)合過(guò)程如圖1所示。抗體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)的主要目標(biāo)是準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)免疫過(guò)程中負(fù)責(zé)與抗原結(jié)合的抗體高變區(qū)上哪些氨基酸會(huì)與抗原接觸，探究抗體的結(jié)合模式，有助于免疫機(jī)理研究、疾病診斷和抗體設(shè)計(jì)。

抗體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)的相關(guān)研究方法主要分為傳統(tǒng)方法與機(jī)器學(xué)習(xí)方法兩種，接下來(lái)分別進(jìn)行介紹。

在2002年被[Duhovny?et?al.2002]提出一種基于蛋白質(zhì)形狀互補(bǔ)來(lái)預(yù)測(cè)抗體結(jié)合位點(diǎn)的方法[Efficient?Unbound?Docking?of?Rigid?Molecules,IRSP-SAIC,Lab.ofExperimental?and?Computational?Biology,NCI-FCRDC,Bldg?469,Rm?151,Frederick,MD21702,USA]，方法主要分為三步：(1)分子形狀表征。計(jì)算分子表面，應(yīng)用分割算法檢測(cè)幾何區(qū)域(凹面，凸面，平坦面)，對(duì)這些區(qū)域進(jìn)行過(guò)濾只留下熱點(diǎn)殘基。(2)表面區(qū)域匹配。結(jié)合幾何散列和姿勢(shì)聚類(lèi)匹配技術(shù)來(lái)匹配第一步檢測(cè)到的區(qū)域，凹面區(qū)域可以與任何類(lèi)型的凸面和平坦區(qū)域相匹配。(3)過(guò)濾和評(píng)分。檢查第二步得到的候選復(fù)合物，丟棄所有受體原子不能滲透配體原子的復(fù)合物，最后根據(jù)幾何形狀的互補(bǔ)性得分對(duì)候選復(fù)合物進(jìn)行排序。然而該方法不僅步驟繁瑣，而且需要受體蛋白和配體蛋白的完整結(jié)構(gòu)文件。眾所周知，得到一個(gè)蛋白質(zhì)完整的結(jié)構(gòu)是一項(xiàng)非常耗時(shí)耗財(cái)?shù)墓ぷ鳎酥猓诳贵w發(fā)現(xiàn)的早期階段，通常只有蛋白質(zhì)序列信息是可用的，因此該方法具有很大的局限性，實(shí)用價(jià)值不高。

近年來(lái)，隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)方法在蛋白質(zhì)序列問(wèn)題上展現(xiàn)了巨大的學(xué)習(xí)能力。

[Olimpieri?et?al.2013]首先提出了一種基于隨機(jī)森林的方法proABC替代傳統(tǒng)方法[Prediction?of?site-specific?interactions?in?antibody-antigen?complexes:the?proABC?method?and?server,Bioinformatics]，也是最早將機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用在抗體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)問(wèn)題上的研究之一。但由于機(jī)器學(xué)習(xí)模型在序列問(wèn)題上的擬合能力不足，模型效果還有很大的提升空間。[Liberis?et?al.2018]提出了一種稱(chēng)為Parapred的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)[Liberis?et?al.2018,Parapred:antibody?paratope?prediction?usingconvolutional?and?recurrent?neural?networks.Bioinformatics(Oxford,England)]，主要基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)，與以往的方法相比，該架構(gòu)只需要抗體的序列信息就可以預(yù)測(cè)抗體結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)大的擬合能力學(xué)習(xí)抗體序列的前后信息，在抗體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)問(wèn)題上表現(xiàn)出了優(yōu)越的性能。但該方法將所有抗體高變區(qū)當(dāng)做獨(dú)立的樣本來(lái)處理，這種做法忽略了同一個(gè)抗體上不同高變區(qū)之間的相互聯(lián)系與作用，使得網(wǎng)絡(luò)只能學(xué)習(xí)到單個(gè)高變區(qū)的序列信息。

綜上所述，想要準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)抗體結(jié)合位點(diǎn)，不僅要學(xué)習(xí)單個(gè)高變區(qū)的序列信息，同時(shí)還要考慮在抗體抗原結(jié)合過(guò)程中不同高變區(qū)之間的相互作用信息，現(xiàn)有的方法無(wú)法學(xué)習(xí)這方面的信息，不僅如此，現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在解決序列長(zhǎng)依賴(lài)問(wèn)題時(shí)表現(xiàn)欠佳。