[發明專利]BCL-2及BCL-XL

有效

• 申請號: 202011269597.1
• 申請日: 2020-11-13
• 公開（公告）號: CN112294962B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 鄭勇軍;楊小蘭;舒付婷;肖永強;肖仕初;夏照帆
• 申請（專利權）人: 上海長海醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/635;A61P17/02
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 郁旦蓉

本發明提供了一種BCL?2及BCL?Xsubgt;L/subgt;抑制劑在瘢痕治療中的應用。瘢痕包括未成熟瘢痕、成熟瘢痕、萎縮性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩以及由肌成纖維細胞激活所引起的系統性皮膚硬化病。BCL?2及BCL?Xsubgt;L/subgt;抑制劑可選擇性誘導瘢痕肌成纖維細胞凋亡，從而起到精準、高效的抗瘢痕效果。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及一種BCL-2及BCL-X_L抑制劑在瘢痕治療中的應用。

背景技術

燒傷、創傷、感染等因素導致皮膚損傷后常遺留不同程度的瘢痕，表現為外觀形態的改變、攣縮、疼痛、瘙癢等癥狀，嚴重者可限制關節活動導致畸形。臨床上瘢痕治療方式多樣，主要有手術切除治療、彈力衣壓力治療、局部注射曲安奈德等激素治療、點陣激光治療以及放射治療等方式。然而，即使治療方式繁多，目前仍無單一治療方式可起到理想效果，治療后常容易復發，有些治療方法還容易導致局部色素脫失、組織萎縮、炎癥反應等不良反應，臨床仍需開發新的治療方法。

瘢痕形成的機制雖仍未完全闡明，但目前公認肌成纖維細胞細胞在其中起著關鍵性作用。在創面愈合的增生期及組織重塑期，肌成纖維細胞大量增殖、逃逸凋亡并分泌大量細胞外基質，從而導致局部組織隆起、變硬；同時，肌成纖維細胞高表達平滑肌肌動蛋白(α-SMA)，細胞串聯收縮可引起瘢痕攣縮。以此機制為基礎，促進肌成纖維細胞凋亡、抑制其增殖并減少細胞外基質分泌理論上可改善瘢痕形成。秋水仙堿、紫杉醇等常見的抗腫瘤藥物可促進細胞凋亡并抑制細胞增殖，在細胞實驗及動物實驗中均顯示出良好的抗瘢痕效果，但臨床試驗中表現欠佳，其中很重要的原因在于這些抗腫瘤藥物對細胞的非選擇性作用。抗腫瘤藥物可廣泛作用于瘢痕中肌成纖維細胞細胞、正常成纖維細胞、血管內皮細胞及其他間質細胞，引起大量細胞凋亡壞死，導致的過度炎癥反應能導致瘢痕的復發，甚至會加重瘢痕的形成。靶向促進肌成纖維細胞凋亡、抑制其增殖并減少其細胞外基質形成是更為理想的瘢痕治療方案，但目前未見相關報道。

發明內容

本發明是為了解決上述問題而進行的，目的在于提供一種BCL-2及BCL-X_L抑制劑在瘢痕治療中的應用，從而實現瘢痕的靶向治療。

本發明提供了一種BCL-2及BCL-X_L抑制劑在瘢痕治療中的應用。

在本發明提供的BCL-2及BCL-X_L抑制劑在瘢痕治療中的應用中，還可以具有這樣的特征：其中，BCL-2及BCL-X_L抑制劑為抑制BCL-2及BCL-X_L蛋白活性的物質，或者降解BCL-2及BCL-X_L蛋白的物質，或者降低BCL-2及BCL-X_L蛋白表達水平的基因工具，或者與BCL-2及BCL-X_L高結合力而釋放激活蛋白及效應蛋白的物質。

在本發明提供的BCL-2及BCL-X_L抑制劑在瘢痕治療中的應用中，還可以具有這樣的特征：其中，BCL-2及BCL-X_L抑制劑為ABT-199(又稱Venetoclax，中文名稱維奈妥拉)、ABT-263(又稱Navitoclax)、ABT-737、Sabutoclax、AZD4320、GX15-070(又稱ObatoclaxMesylate)、BAM7、GambogicAcid、Gossypol?acetic?acid、AT-101、HA14-1、TW-37、BH3I-1、A-385358、Apogossypol?inhibitor、S55746、BM?957、EM20-25、A-1155463、WEHI-539、A-1210477中的任意一種。

在本發明提供的BCL-2及BCL-X_L抑制劑在瘢痕治療中的應用中，還可以具有這樣的特征：其中，瘢痕包括未成熟瘢痕、成熟瘢痕、萎縮性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩以及由肌成纖維細胞激活所引起的系統性皮膚硬化病。