[發(fā)明專利]一種放射性核素標(biāo)記FAPI的化合物及其合成工藝方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011269249.4
• 申請(qǐng)日: 2020-11-13
• 公開（公告）號(hào): CN112933253A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李自立;孫筠;程競(jìng)儀;劉明玉;劉正旺;劉成;馬光
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海市質(zhì)子重離子臨床技術(shù)研發(fā)中心
• 主分類號(hào): A61K51/04
• 分類號(hào): A61K51/04;C07D401/14;A61K101/02
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11385
• 代理人: 沈忠華

本發(fā)明擬合成液體核素¹⁸F標(biāo)記的FAPI(¹⁸F?FAPI)，具體來(lái)說(shuō)，利用Al³⁺離子對(duì)¹⁸F離子和環(huán)狀配位基團(tuán)(DOTA和NOTA)的強(qiáng)絡(luò)合橋接作用，合成具有較長(zhǎng)半衰期的¹⁸F?FAPI，并實(shí)現(xiàn)Al¹⁸F?FAPI的99％以上放射化學(xué)純度合成工藝和單次產(chǎn)量大于100mCi，滿足臨床需求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種放射性核素標(biāo)記FAPI的化合物及其合成工藝方法

背景技術(shù)

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞高度表達(dá)成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblastactivationprotein，F(xiàn)AP)，而正常組織以及正常成纖維細(xì)胞并不表達(dá)FAP，因此FAP已經(jīng)成為一種潛在的特異性的腫瘤診斷和治療靶點(diǎn)。近年來(lái)，基于喹啉設(shè)計(jì)的小分子FAP抑制劑(FAPinhibitor，F(xiàn)API)顯示出優(yōu)秀的FAP親和力，多種⁶⁸Ga-FAPI也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了高度的腫瘤攝取和快速的體內(nèi)清除，非常適用于體內(nèi)成像，目前國(guó)內(nèi)臨床各家醫(yī)院采用的是金屬核素⁶⁸Ga標(biāo)記FAPI的化合物，由于⁶⁸Ga由發(fā)生器產(chǎn)生，一次產(chǎn)量低，且半衰期短(僅為68min)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)和配送，極大的限制臨床推廣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，而提供一種利用Al³⁺離子對(duì)¹⁸F離子和環(huán)狀配位基團(tuán)(DOTA和NOTA)的強(qiáng)絡(luò)合橋接作用，合成具有較長(zhǎng)半衰期的¹⁸F-FAPI的放射性核素標(biāo)記FAPI的化合物的工藝方法。

本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：一種放射性核素標(biāo)記FAPI的化合物，其化學(xué)式為Al¹⁸F-FAPI,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

上述放射性核素標(biāo)記FAPI的化合物Al¹⁸F-FAPI,合成工藝方法，包括：

步驟一：0.3mL0.5mol/LNaOAc溶液洗脫吸附在QMA柱上的¹⁸F^-，獲得溶液A；

步驟二：6μL的10mmol/LAlCl₃水溶液與300μL二甲基亞砜混合，獲得溶液B

步驟三：將上述步驟獲得溶液A與獲得溶液B在反應(yīng)體系中混合，并加入20μL的4mmol/L前體水溶液后加熱反應(yīng)，冷卻至室溫獲得目標(biāo)化合物溶液；

其中前體的結(jié)構(gòu)為：

進(jìn)一步優(yōu)選的：上述步驟獲得的目標(biāo)化合物溶液的純化步驟包括：

步驟四：在步驟三結(jié)束后，向反應(yīng)體系的目標(biāo)化合物溶液中加入5mL水后過(guò)SPE柱，產(chǎn)生廢液至廢液瓶，SPE柱備用；

步驟五：向反應(yīng)體系中加入0.5mL乙醇和5mL生理鹽水混合溶解獲得溶液C；

步驟六：將步驟五獲得的溶液C沖洗步驟四獲得的SPE柱，獲得純化的目標(biāo)化合物Al¹⁸F-FAPI。

進(jìn)一步優(yōu)選的：步驟六獲得的純化的目標(biāo)化合物經(jīng)過(guò)無(wú)菌濾膜處理獲得無(wú)菌可注射用目標(biāo)產(chǎn)品。

進(jìn)一步優(yōu)選的：步驟二中獲得的溶液B在室溫下靜置5min使用。

進(jìn)一步優(yōu)選的：步驟三的加入反應(yīng)溫度為20-100℃，加熱時(shí)間為15min。

進(jìn)一步優(yōu)選的：步驟一中NaOAc溶液的PH為pH3.5～4.2。