[發(fā)明專利]線粒體靶向的抗氧劑組合物及其用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011268021.3 | 申請日： | 2020-11-13 |
| 公開（公告）號： | CN112472692A | 公開（公告）日： | 2021-03-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 不公告發(fā)明人 | 申請（專利權(quán)）人： | 滄州碩金生物科技有限公司 |
| 主分類號： | A61K31/216 | 分類號： | A61K31/216;A61K31/165;A61P39/06;A61P1/16;A61P9/00;A61P9/10;A61P17/16 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 線粒體 靶向 抗氧劑 組合 及其 用途 | ||
本發(fā)明公開了一種線粒體靶向的抗氧化劑組合物及其用途。本發(fā)明采用雙(4?羥基?3?甲苯基)硫醚改性β?(3,5?二叔丁基?4?羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯制備得到復(fù)合型抗氧化劑，將其與烷基二甲基芐基銨鹽結(jié)合形成線粒體靶向的抗氧劑組合物。該線粒體靶向的抗氧劑組合物可制備用于治療非酒精性脂肪肝、心血管疾病、線粒體氧化應(yīng)激以及多發(fā)性硬化癥的藥物中。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及帶有陽離子基團(tuán)的抗氧化劑組合物以及這些組合物的用途。
背景技術(shù)
線粒體功能障礙是很多疾病產(chǎn)生的原因，而氧化應(yīng)激又是引起線粒體功能障礙的主要原因，大量自由基、活性氧造成線粒體膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)硝化，損傷線粒體DNA、線粒體膜結(jié)構(gòu)和電子傳遞鏈酶復(fù)合物，使氧化磷酸化減弱或不能進(jìn)行，ATP產(chǎn)生迅速減少，觸發(fā)進(jìn)一步的線粒體損傷。因此，抗氧化劑被認(rèn)為能夠有效改善線粒體功能障礙。然而，劑被認(rèn)為能夠有效改善線粒體功能障礙。然而，基于線粒體的雙層膜結(jié)構(gòu)，使得大多數(shù)藥物不能穿過其雙層膜到達(dá)線粒體內(nèi)部發(fā)揮作用，人們開始研究線粒體靶向抗氧化劑來治療相關(guān)疾病。
現(xiàn)有技術(shù)如申請?zhí)?004800241553公開了用作靶向線粒體的抗氧化劑的線粒體醌衍生物，該方法涉及明涉及藥物學(xué)可接受的兩親性抗氧化化合物、所述化合物的組合物和劑型、以及依賴于所述化合物的方法和應(yīng)用。包含的化合物都是線粒體醌衍生物，為甲氧基苯基烷基三苯基磷或甲氧基二氧代環(huán)己二烯基烷基三苯基磷衍生物；這些化合物、組合物、劑型、應(yīng)用和方法可有效于治療與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病或癥狀。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)合型抗氧化劑的線粒體靶向的抗氧劑組合物，具有優(yōu)異的抗氧化效果。
本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案為：
一種復(fù)合型抗氧劑，由雙(4-羥基-3-甲苯基)硫醚改性β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯制備所得。
本發(fā)明采用β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯(抗氧化劑1076)作為主抗氧劑，雙(4-羥基-3-甲苯基)硫醚與其部分酚羥基發(fā)生縮合發(fā)應(yīng)，以接枝到β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯的苯環(huán)上，同時(shí)雙(4-羥基-3-甲苯基)硫醚含有較多的羥基，與β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯可形成氫鍵，在4-二甲氨基吡啶的催化作用下，生成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的復(fù)合型抗氧劑，該氧化劑一方面具有一定的空間位阻，對酚羥基起到一定程度上的保護(hù)作用，以發(fā)揮其優(yōu)異的抗氧化作用；另一方面雙(4-羥基-3-甲苯基)硫醚的引入，增加了β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯共軛體系電子云密度，提高了復(fù)合型抗氧化劑中苯氧自由基的穩(wěn)定性，使其更容易提供質(zhì)子，捕獲自由基，起到抗氧化的目的；除此之外，該復(fù)合型抗氧劑能阻止或延緩其他物質(zhì)產(chǎn)生的自由基，分解過氧化物，使其形成離子型物質(zhì)，阻止自由基的進(jìn)一步生成，以起到抗氧化的作用。
優(yōu)選地，β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯和雙(4-羥基-3-甲苯基)硫醚在4-二甲氨基吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選地，β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯的重量為0.05～0.3份，雙(4-羥基-3-甲苯基)硫醚為0.01～0.04份。
優(yōu)選地，4-二甲氨基吡啶用量占β-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯和雙(4-羥基-3-甲苯基)硫醚總重量的1～3％。
一種線粒體靶向的抗氧劑組合物，其包括：復(fù)合型抗氧劑與烷基二甲基芐基銨鹽。
優(yōu)選地，線粒體靶向的抗氧劑組合物具有如下結(jié)構(gòu)式：
其中R為連接基團(tuán)，R1為烷基，X為復(fù)合型抗氧劑，Z為陰離子。
優(yōu)選地，R1為十二烷基、十四烷基或十八烷基。
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