[發明專利]哌唑嗪用于制備治療和/或預防腦血管疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011265188.4
• 申請日: 2020-11-13
• 公開（公告）號: CN113069458A
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 陳新平;劉菁菁;趙文陽
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61P9/10;A61P25/00;A61P29/00;A61P39/00
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 戴治娟

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及哌唑嗪用于制備治療和/或預防腦血管疾病藥物中的應用及抗缺血的主要機制，通過采用MCAO腦缺血再灌注損傷動物模型評價哌唑嗪的對缺血性腦卒中治療效果，證實(1)哌唑嗪具有治療缺血性腦卒中的作用，且與臨床用藥丁苯酞相比，能更大程度的改善腦梗死灶；(2)哌唑嗪主要通過減輕氧化應激損傷的程度、改善炎癥反應及抑制細胞死亡等途徑達到抗腦缺血再灌注損傷的作用。具體提供了哌唑嗪在制備治療腦血管疾病中的應用。尤其是在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及哌唑嗪用于制備治療和/或預防腦血管疾病藥物中的應用。

背景技術

腦卒中又稱腦血管意外，是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管破裂或因血管阻塞而引起腦卒中損傷的一種疾病，是引起我國三大死亡疾病之一，其特點是發病率高、死亡率高和致殘率高，嚴重威脅著人民的身體健康。腦卒中除了威脅患者的健康，還造成了沉重的經濟負擔。國內每年死于腦卒中人數高達190萬，而且隨著人口老齡化的加劇，缺血性腦卒中的發病率逐年上升。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中兩大類，其中缺血性腦卒中占全部腦卒中的80％。缺血性腦卒中發生的最常見原因是腦部血管內壁上有小栓子，脫落后導致動脈-動脈栓塞而發生卒中，也可由頸內動脈或椎動脈狹窄和閉塞而形成梗死灶。腦缺血發生時十分危險，即使度過危險期也會留下各種各樣的后遺癥，嚴重者可致殘。在有效時間窗內重新恢復或開通病變血管，實現缺血腦組織的再灌注是缺血性腦卒中急性期治療的重要措施。目前臨床上最常用的治療方法是溶栓治療，最終目的是開通血管，實現缺血腦組織再灌注。但是其缺點是受溶栓時間窗的限制，對于來不及接受溶栓治療的患者來說，只能選擇藥物治療來降低其神經功能損傷。缺血性腦卒中的治療藥物包括降纖藥物、抗凝藥物、抗血小板聚集藥物和神經保護藥物，但由于其單成分、單靶點等自身局限性會導致出血、腦水腫等副作用的產生，目前為止臨床上還沒有一種藥物取得公認的確切療效。

腦缺血再灌注損傷具有復雜的發生機制，大量研究表明，腦缺血再灌注損傷主要與氧化應激損傷、炎癥反應、興奮性氨基酸、鈣超載、腦水腫和細胞死亡等有關。其中氧化應激在缺血再灌注損傷的發病機制中起著重要的作用，缺血再灌注損傷是自由基連鎖反應激化，可導致腦組織和血清中脂質過氧化物水平的迅速升高和臨床癥狀明顯加重，造成嚴重的遲發性神經功能損害。

哌唑嗪是為拮抗α-腎上腺素能受體的口服血管擴張劑，1976年起用于治療高血壓。哌唑嗪在高血壓和充血性心力衰竭患者中的血流動力學效應是由于其周圍血管的擴張作用。哌唑嗪在血管系統的作用，開始時是對α-腎上腺素能受體遠端血管平滑肌的直接影響、磷酸二酯酶的抑制、或由于多巴胺β羥基化酶的抑制而導致神經遞質的合成減少。然而這些效應是在哌唑嗪濃度為10^-3至10^-4M時出現，而其在患者中的有效血漿濃度僅為10^-7至10^-8M。哌唑嗪在合適的臨床濃度時，其作用機制主要是血管突觸后α血腎上腺素能受體的競爭性阻滯(參見文獻Colucci WS，朱瑞珍，吾柏銘.柏銘腎上腺素能受體阻滯劑哌唑嗪治療高血壓和心力衰竭及其潛在的新用途[J].國外醫學.心血管疾病分冊，1983(04):205-209.)。胡國鈞等研究發現哌唑嗪對變異型心絞痛也有一定的療效(胡國鈞.哌唑嗪的藥理及臨床應用[J].新藥與臨床，1985(02):83-85.)曲申寧研究發現哌唑嗪也可以作為對重大手術后老年病人尿閉癥的預防性治療，但不能用于已采用導尿管的病例(曲申寧.哌唑嗪的新用途[J].國外醫藥.合成藥.生化藥.制劑分冊，1989(01):62-63.)。另外，哌唑嗪還被用于治療前列腺肥大癥。